Revista Biotech Magazine nº 28

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    22-Jul-2016

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En este nmeron de Biotech Magazine, veremos las nuevas estrategias frente al cncer, los avances en el tratamiento del Parkinson y muchos otros temas de inters Biotecnolgico

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N28 JULIO-AGOSTO 2015InmunoterapiaFoto: Journal American FoodJavier Burgos, director general de Neuron BioNueva estrNueva estrategiaategiafrente al cncerfrente al cncerHito parHito para diagnosticar el alzheimera diagnosticar el alzheimerFrmacos innovadores:Frmacos innovadores:el peligro de retrel peligro de retrasarlosasarlos3Hay que ver qu cambio se ha producido enel Ministerio de Sanidad desde que estdirigindolo Alfonso Alonso, apoyndosesiempre en el doctor Rubn Moreno que, adems deser un avezado poltico, es un acreditado investigador.Y lo digo a propsito del debate registrado por el des-venturado nio de seis aos infectado de difteria.Ahora s se reconoce el valor de las vacunas desde elEjecutivo central. Pero hace poqusimo tiempo, elanterior equipo del Ministerio de Sanidad, tambin delPP, socav los derechos de los espaoles al prohibir laventa libre en farmacias de cierta vacuna. Y tambin elministro Alonso est a aos luz de una parte de esenefasto equipo que lider en el Paseo del Prado BernatSoria, que nombr a un enemigo acrrimo de las vacu-nas para la direccin general de Salud Pblica. Un dis-late. Todo esto, recordemos, bajo la batuta deRodrguez Zapatero como presidente del Gobierno,que ningune como nadie a la industria farmacuticainnovadora espaola, que es uno de los motores de laeconoma. Confiemos en que el Ejecutivo de MarianoRajoy no haga lo mismo, a pesar de las buenas inten-ciones que se plasman en documentos redactados peroque an no han sido firmados por las dos partes(Gobierno y Patronal de este sector industrial que,insisto, es el que ms invierte, con diferencia, en inves-tigacin y desarrollo).Ojal y cuando este nmero de Biotech Magazineest en sus manos ya est resuelta esta situacin, quelleva varios de meses de negociaciones entre losMinisterios de Hacienda y Sanidad y Farmaindustria.En sntesis, se trata de garantizar que el sector farma-cutico innovador crezca al mismo ritmo que elProducto Interior Bruto, con lo que se controlar elgasto farmacutico y se evitaran recortes inesperados.Y, como dira un poltico de la transicin, por consi-guiente se garantice el acceso de los espaoles a losnuevos medicamentos innovadores que, como en elcaso de la infeccin del virus de la hepatitis C, llegan acurar la enfermedad en muchos pacientes.Otro escenario est protagonizado por CarmenVela, Secretaria de Estado de Innovacin delMinisterio de Economa, Carmen Vela, est empeadaen que el Gobierno cree la Agencia de I+D. Esta pre-tensin ha sido criticada no solo por la oposicin(PSOE), sino tambin por el propio Ministerio deSanidad, en la persona de Julio Sanchez Fierro, vice-presidente del Consejo Asesor de Sanidad. No sepuede separar la investigacin biomdica de la prcticaclnica, como se pretende. Es un tema de calado quemerece luz y taqugrafos y que abordaremos, posible-mente, antes de las elecciones generales del prximomes de noviembre.En este nmero insertamos un documentado art-culo de Carlos Lens, sobre la necesidad de medir lainnovacin en los nuevos frmacos. "El primer regula-dor, las agencias responsables de la autorizacin -afir-ma-, operan en base a criterios absolutos, aprobandola comercializacin de medicamentos nuevos o repeti-tivos si se cumplen los mnimos exigibles en seguridad,eficacia y calidad. El siguiente paso corresponde a lasentidades financiadoras -es poco frecuente que unnuevo medicamento sea pagado por el paciente- y lasdecisiones de stas se adoptan aplicando mtodos deevaluacin comparativa o relativa". Lens, es muy claroal subrayar que "Medir el grado de innovacin de unmedicamento exige, ante todo, ceirse al momento enque dicho frmaco entra en escena debido a la veloci-dad de cambio del conocimiento. El captopril, primerrepresentante de la familia de los IECA, fue una inno-vacin de gran calado a principio de los aos ochentadel siglo XX pero hoy no resistira el contraste con losmodernos antihipertensivos y se calificara como unpaso atrs."Adems, publicamos un excelente trabajo del profe-sor Zaragoz sobre la nueva estrategia contra el cncer,la inmunoterapia, en el que, entre otras cosas, dice quela introduccin en teraputica de los productos biotec-nolgicos ha revolucionado muchos tratamientos. Aspor ejemplo, en la diabetes tipo 1, el paciente se evitla posible antigenicidad de las antiguas insulinas deorigen porcino. "Adems -explica el profesor Zaragoz-las tcnicas de obtencin han permitido variantes de lainsulina con las que se logra la mejor adaptacin acada paciente. Tambin la obtencin de factores decoagulacin mediante biotecnologa supuso una garan-ta de ausencia de contagios con hemoderivados, comoocurri hace aos con el sida, la hepatitis C, etc. Endefinitiva, los medicamentos biotecnolgicos constitu-yen un campo teraputico que, siguiendo los hallazgosfisiopatolgicos, genera fundadas esperanzas para gru-pos de pacientes que hasta ahora carecan de medica-mentos eficaces".Por ltimo, insertamos una entrevista con JavierBurgos, director general de Neuron Bio y un trabajodel farmaclogo Pedro Alsina sobre Parkinson, prionesy vacunas, as como la habitual seccin deConvocatorias, entre otros asuntos.CARTA DEL DIRECTOR Jos Mara Fernndez-RaAsegurar la innovacinQuerido lector,4NMERO 26sumario6ES NECESARIO MEDIR EL GRADO DE INNOVACINEN LOS NUEVOS FRMACOSLa velocidad de innovacin en Biomedicina ha aumentado en elsiglo XXI a consecuencia de varios factores. El fenmeno afectaen mayor o menor medida a todas las disciplinas sanitarias y a lasrelacionadas con la Teraputica como la Bioingeniera y laFarmacologa. Es a esta ltima a la que se dedica este artculo.Una mirada rpida al arsenal farmacolgico de los aos setentadel siglo XX y al disponible medio siglo despus hara pensar a unobservador interestelar que est contemplando dos planetas dife-rentes. El estudiante de Medicina o Farmacia de la primera pocacitada estudiaba los medicamentos uno a uno, mientras que el dela segunda dcada del siglo XXI se ve obligado a estudiar catego-ras teraputicas enteras agrupadas en el nivel 3 de la clasificacinATC. Cada grupo o subgrupo ATC3 est sobrepoblado. CARLOS LENS16NUEVA ESTRATEGIA PARA ATACAR AL CNCERSon muchas las terapias que en las ltimas dcadas se han desa-rrollado para combatir una de las principales causas de muerteen el mundo. Los diferentes tipos de cncer han representado undesafo para la ciencia. Sin embargo, cada vez son mejores losresultados que se obtienen en los pacientes bajo el tratamientoinmunolgico. Esta terapia parte de la premisa de que sea el pro-pio sistema inmune el que localice, identifique y destruya lasclulas cancergenas.GABRIELA CASTILLO20NUEVO HITO PARA DIAGNOSTICAR EL ALZHEIMEREl Dr. Javier Burgos, anteriormente director cientfico de laDivisin Neuron BioPharma, lidera una serie de proyectos basa-dos en el descubrimiento y desarrollo de compuestos que ayudena prevenir o a tratar diversas enfermedades neurodegenerativas.La filosofa de la compaa es abordar este tipo de enfermedadesdesde la perspectiva de la prevencin, e incidiendo en las etapastempranas de las mismas. El Dr. Burgos participa como docentee investigador en el Departamento de Biologa Molecular de laUniversidad Autnoma de Madrid y es autor de ms de 40 art-culos cientficos en revistas internacionales, varios captulos enlibros y participante como inventor en ocho patentes en elcampo del diagnstico y tratamiento de la enfermedad deAlzheimer. SILVIA MARTN DE CCERESsumario53EDITORIAL6INNOVACIN EN FRMACOS10FINANCIACIN DE FRMACOS16INMUNOTERAPIA FRENTE AL CNCER20JAVIER BURGOS24ESTRATEGIA FRENTE AL CNCER30PARKINSONEDITORJUAN MANUEL SEZ DE LA CALLEDIRECTORJOS MARA FERNNDEZ - RACOMIT CIENTFICOVICENTE CARREO GARCARICARDO PALACIOS ALEJO ERICE CALVO SOTELO MANUEL GONZLEZ BARN FRANCISCO VILLAREJO, HUGO LIAO, VICENTE JIMNEZBASILIO MORENO LUIS MIGUEL RUILOPE LUIS VALENCIANO, MIQUEL VILARDELL TARR, FLIX LPEZ ELORZA, FRANCISCO ZARAGOZ.COORDINADORA DE REDACCINSILVIA MARTN DE CCERESREDACTORES Y COLABORADORESIGNACIO ARAMANUEL NAVARROMAQUETACIN E ILUSTRACIONESMANUEL NAVARRO RUIZREDACCINAVENIDA ADOLFO SUREZ 14, 2B28660 BOADILLA DEL MONTEMADRID.TFNO.: 916323827FAX: 916332564PUBLICIDADIGNACIO SEZEDITAPUBLICACIONES INFORMTICAS MKMNOTA DE LA DIRECCIN: Los artcu-los de opinin publicados enBiotech Magazine reflejan nica-mente posturas personales de susautores. La opinin de BiotechMagazine se expresa slo en loseditoriales. ARTCULO7Estas cifras son indicativas de la necesidad de estable-cer metodologas de organizacin y ordenacin del arsenalfarmacolgico, de modo que se posibilite su tratamientotanto con fines lectivos como de gestin. Las tecnologasde la informacin han hecho posible que esta inmensacantidad de informacin pueda ser abordada de modoordenado. Sin ellas, la funcin de los diferentes regulado-res sera imposible e imperara la anarqua.La sobrepoblacin de los citados subgrupos ATC3 esrazn suficiente no slo para avanzar en la codificacin,sino tambin en los sistemas de gradacin de los medica-mentos integrados en cada subgrupo de modo que se esta-blezcan escalas de comparacin de los efectos farmacol-gicos beneficiosos (eficacia) y nocivos (seguridad). Unpaso ms en el dominio de las comparaciones conduce a laevaluacin comparativa que es tarea imprescindible endecisiones regulatorias previas a la comercializacin de unnuevo frmaco. El primer regulador, las agencias respon-sables de la autorizacin, operan en base a criterios abso-lutos, aprobando la comercializacin de medicamentosnuevos o repetitivos si se cumplen los mnimos exigiblesen seguridad, eficacia y calidad. El siguiente paso corres-ponde a las entidades financiadoras -es poco frecuente queun nuevo medicamento sea pagado por el paciente- y lasdecisiones de stas se adoptan aplicando mtodos de eva-luacin comparativa o relativa.Las tcnicas de evaluacin de los financiadores perte-necen al mbito de la Economa de la Salud y giran entorno al coste-efectividad o coste-utilidad. Recientementese han aadido los anlisis de impacto presupuestariocomo frmula de prediccin de los recursos necesariospara financiar las nuevas opciones teraputicas. Este con-junto de tcnicas gozan de gran auge debido a la necesidadde optimizacin de los Sistemas Nacionales de Salud y lascrecientes demandas en materia de precio para las innova-ciones farmacolgicas. Sin embargo, este fenmeno dedesarrollar herramientas orientadoras de las decisiones delos financiadores pblicos, ha relegado a un segundo planootros atributos del nuevo medicamento entre los que seencuentra el nivel del innovacin que aporta un nuevomedicamento en el momento de su autorizacin.FINANCIAR CON CARGO A FONDOS PBLICOSLa Ley 29/2006. De garantas y uso racional de losmedicamentos y productos sanitarios, incluy el grado deinnovacin de un medicamento entre los criterios a consi-derar en el proceso de decisin de la financiacin de aqulLa velocidad de innovacin en Biomedicina ha aumentado en el siglo XXI aconsecuencia de varios factores. El fenmeno afecta en mayor o menormedida a todas las disciplinas sanitarias y a las relacionadas con laTeraputica como la Bioingeniera y la Farmacologa. Es a esta ltima a laque se dedica este artculo. Una mirada rpida al arsenal farmacolgico delos aos setenta del siglo XX y al disponible medio siglo despus hara pen-sar a un observador interestelar que est contemplando dos planetas dife-rentes. El estudiante de Medicina o Farmacia de la primera poca citadaestudiaba los medicamentos uno a uno, mientras que el de la segunda dca-da del siglo XXI se ve obligado a estudiar categoras teraputicas enterasagrupadas en el nivel 3 de la clasificacin ATC. Cada grupo o subgrupoATC3 est sobrepoblado. Es difcil calcular el nmero de principios activosde los medicamentos que han sido autorizados en el mundo pero se podrancifrar en ms de cinco mil. La Organizacin Mundial de la Salud ha reco-nocido ms de 4000 DCI desde que inici su labor de nomenclatura y codi-ficacin.TEXTO: CARLOS LENSTeniendo en cuenta el momento en entran en escenaHay que medir la innovacinen los nuevos frmacoscon cargo a fondos pblicos. El artculo 89 de este textolegal pone dicho elemento en pie de igualdad con las nece-sidades de ciertos colectivos, la gravedad de la patologa enque el nuevo medicamento est indicado, la existencia deotras opciones teraputicas o la necesidad de racionalizarlos recursos sanitarios. El legislador espaol se aline conla estrategia de incentivar el progreso en Biomedicinahacindolo extensivo a procesos administrativos de granimpacto en la calidad de vida de los ciudadanos y en elequilibrio de la Hacienda pblica.Medir el grado de innovacin es tarea compleja. Nobasta con cumplir el requisito de novedad que se aplicarutinariamente en la concesin de patentes. Es, de nuevo,un ejercicio comparativo con los frmacos ya disponibles yobliga a discernir sobre la contribucin del nuevo frmacoexpresada en resultados en salud.El artculo 89 de la Ley 29/2006 establece los criteriospara la inclusin de medicamentos en la financiacinpblica del Sistema Nacional de Salud, que es selectiva yno indiscriminada, y entre ellos recoge el grado de innova-cin del medicamento, poniendo este atributo en pie deigualdad con los dems ya mencionados. El legisladorreconoce el valor de la innovacin farmacolgica al incluir-lo en este artculo. Adicionalmente, el artculo 89bis de lamisma Ley, promulgado por el Real Decreto-Ley 16/2012,de 20 de abril, abunda en este concepto y lo ampla aldeterminar los lmites exigibles al nuevo medicamentopara ser incluido en la financiacin del Sistema Nacionalde Salud. Vanse los puntos 2 y 3 de este artculo:2. Para la decisin de financiacin de nuevos medica-mentos, adems del correspondiente anlisis coste-efecti-vidad y de impacto presupuestario, se tendr en cuenta elcomponente de innovacin, para avances teraputicosindiscutibles por modificar el curso de la enfermedad omejorar el curso de la misma, el pronstico y el resultadoteraputico de la intervencin y su contribucin a la soste-nibilidad del Sistema Nacional de Salud si, para un mismoresultado en salud, contribuye positivamente al ProductoInterior Bruto.3. Se tendrn en consideracin los mecanismos deretorno (descuentos lineales, revisin de precio) para losmedicamentos innovadoresPor una vez, el legislador esta por delante de loshechos. La normativa recogida se refiere al grado de inno-vacin como si ste fuera una magnitud medible por pro-cedimientos generalmente aceptados, lo que no es cierto.En la misma modificacin legal, el referido Real Decreto-Ley 16/2012, se introducen el anlisis coste-efectividad, elimpacto presupuestario y la contribucin al PIB como ele-mentos orientadores de la decisin de financiacin, aligual que el grado de innovacin. Sin embargo, el anlisiscoste-efectividad es una tcnica bien conocida por losespecialistas en economa de la salud y los otros dos ele-mentos son fcilmente abordables mediante tcnicas eco-nomtricas, mientras que no existe una metodologa uni-versalmente aceptada para medir la innovacin producida8por un nuevo medicamento. Se podra afirmar, por exten-sin, que el grado de innovacin no es medible con lasherramientas actualmente disponibles pero esta afirma-cin adolecera de taxativa y este calificativo no es aplica-ble a actividades que se basan, en esencia, en la compara-cin.Medir el grado de innovacin de un medicamentoexige, ante todo, ceirse al momento en que dicho frma-co entra en escena debido a la velocidad de cambio delconocimiento. El captopril, primer representante de lafamilia de los IECA, fue una innovacin de gran calado aprincipio de los aos ochenta del siglo XX pero hoy noresistira el contraste con los modernos antihipertensivosy se calificara como un paso atrs. La temporalidad esesencial en la evaluacin del grado de avance que repre-senta cualquier descubrimiento o innovacin.FUNDAMENTOS BIOQUMICOSAcotado el marco temporal, procede establecer elmarco de comparacin en el que se integra el nuevo medi-camento. Un nuevo antidiabtico puede pertenecer a unafamilia qumica definida y conocida, como podran ser lasglitazonas, o podra constituir una nueva familia comosera el caso de la dapaglifozina, pero en ningn casopodra efectuarse su evaluacin fuera del subgrupo tera-putico de los antidiabticos orales. En algunas ocasionesse produce una traslacin y un frmaco encuadrado en unsubgrupo cambia y va a otro debido al descubrimiento deuna nueva indicacin, como sucedi en el caso de algunosantiinflamatorios no esteroides cuando se demostr quesu capacidad inhibidora de la ciclooxigenasa contrarresta-ba la agregacin plaquetaria y se concret su eficacia en laprevencin de infartos y eventos cardiovasculares. Elacido acetilsaliclico pas asi en los aos setenta del sigloXX a ser un avance indiscutible en la prevencin de dichaspatologas.Concretados los marcos de tiempo y patologa se puedeavanzar en el ncleo de la cuestin. Se dispone as de unconjunto de tratamientos que estn disponibles en unmomento determinado para abordar una situacin patol-gica, y en ese momento irrumpe una innovacin farmaco-lgica y la ley obliga a establecer su importancia. quhacer?.La primera recomendacin es abstenerse de otorgarcalificativos hasta tanto no se haya completado el procesode evaluacin para no incurrir en sesgos. Es humanomirar con buenos ojos un tratamiento que se predica tilen una enfermedad que hasta ese momento est hurfanapero conviene esperar a estudiar las bases y fundamentosbioqumicos de la intervencin teraputica y, lo que es msimportante, analizar los resultados de esta intervencin.Con demasiada frecuencia se asiste a la propuesta demedir un nuevo tratamiento con un parmetro sanitarioque, a la larga, carece de significacin en los determinan-tes de la enfermedad. Hace cuarenta aos se investigabannuevos antineoplsicos y se meda, en primera instancia,9la evolucin de la masa tumoral pero la observacin subsi-guiente result en que la mayora de estos nuevos frma-cos no produca incrementos en la expectativa de vida,aunque su administracin hubiese producido reduccinde la masa del tumor. Un observador debe ser siempreprudente y objetivo, y especialmente en materia sanitaria,donde han menudeado los fraudes en patologas de pro-nstico fatal.La seleccin de determinantes biolgicos y clnicos esel paso siguiente. Ya sean los parmetros ms aceptados yconsiderados ms robustos, como es el caso de la supervi-vencia y de la funcionalidad, o los sntomas incompatiblescon la normalidad vital -fiebre, dolor, inflamacin, dficitsensorial-, o los marcadores de calidad de vida, la seleccindel conjunto de parmetros explicativos del efecto tera-putico es imprescindible en el proceso evaluacin delgrado de innovacin. De nada sirve comparar el efectoanalgsico de un nuevo derivado morfnico si se est anteun nuevo antidiarreico anlogo a la loperamida. Lo razo-nable en este caso sera ceirse al descenso en las defeca-ciones durante el primer da de tratamiento y establecer elperodo medio de normalizacin del hbito intestinal.Sobre el conjunto de variables seleccionadas se puede apli-car un sistema de puntuacin de modo que se compare elefecto teraputico del nuevo medicamento con el delmedicamento principal de la clase teraputica, es decir, elestndar de tratamiento. As, continuando con el ejemploanterior, podra concluirse que el efecto antidiarreico delnuevo frmaco se obtuvo en el primer da, al igual que conla loperamida, pero se tard menos en normalizar el hbi-to intestinal. Este paso proporciona un posicionamientoconcreto frente a dicho estndar pero no informa sobre elgrado de avance en trminos de salud pblica ya que no seexplicita si estamos ante una diarrea leve o un cuadrograve que pueda poner en riesgo la vida.El siguiente paso sera, por tanto, graduar la gravedadde la enfermedad. As, se establecera si el nuevo frmacopreviene la aparicin de la enfermedad o de un sntoma,en qu grado lo hace, o bien trata una enfermedad y lacura o relega a la cronicidad, o simplemente alivia algunosde sus sntomas. Esta parte del ejercicio conlleva la fija-cin previa del conjunto de necesidades no cubiertas parala enfermedad en cuestin, sin lo cual es difcil yuxtaponerel ejercicio de comparacin intra-clase al de la transcen-dencia de la enfermedad en el momento en que se realizael anlisis. Con los dos conjuntos de elementos ya sepuede establecer una gradacin biaxial, en el que uno delos ejes es el que informa sobre la gravedad de la enferme-dad y su grado de cobertura y el segundo informa sobre elefecto teraputico diferencial (incremental o decremental)del nuevo frmaco. Si se resume el primer eje en lassiguientes situaciones: -Enfermedad mortal o invalidante sin tratamiento dis-ponible.-Enfermedad mortal o invalidante con tratamientoinsuficiente-Enfermedad grave sin tratamiento disponible.-Enfermedad grave con tratamiento insuficiente.-Enfermedad leve con tratamiento insuficiente.Y el segundo eje:-El frmaco produce curacin de la enfermedad o lapreviene.-El frmaco cronifica la enfermedad.-El frmaco es ms eficaz que el estndar.-El frmaco es tan eficaz como el estndar.-El frmaco es ms seguro que el estndar.-El frmaco es tan seguro como el estndar y mejora laadherencia.Se estara ante un conjunto de 30 situaciones posibles.Si se definen ms categoras en cada eje, el nmero desituaciones aumenta. Decidido el conjunto de situacionesplausibles para un nuevo frmaco se aplican pesos num-ricos a cada uno de los factores axiales de modo que en laslistas precedentes tendran mayor peso los enunciados alARTCULO10principio de cada una y una simple multiplicacin arroja-ra un nmero que informara sobre ambos ejes. A ttulode ejemplo, si se asignan cifras correlativas a los citadospesos de factores:-Enfermedad mortal sin tratamiento disponible. 5-Enfermedad mortal o invalidante con tratamientoinsuficiente. 4-Enfermedad grave sin tratamiento disponible. 3-Enfermedad grave con tratamiento insuficiente. 2-Enfermedad leve con tratamiento insuficiente. 1Y al segundo eje:-El frmaco produce curacin de la enfermedad o lapreviene. 6-El frmaco cronifica la enfermedad. 5-El frmaco es ms eficaz que el estndar 4-El frmaco es tan eficaz como el estndar. 3-El frmaco es ms seguro que el estndar. 2-El frmaco es tan seguro como el estndar. 1Si se multiplican los pesos de las dos categoras, en elcaso de un frmaco nuevo que supera al estndar en el tra-tamiento de una enfermedad invalidante con tratamientoinsuficiente, se obtiene 16. La curacin de una enferme-dad o sntoma leve arrojara 6, lo que en principio parececoherente.Para cada uno de los ejes pueden identificarse catego-ras distintas, como sera el caso de alargar la superviven-cia media o el intervalo libre de enfermedad que en el pri-mer eje podra asimilarse o subsumirse en los niveles 2 3en funcin de la ganancia de vida, pasando al 4 cuando sesuperen los cinco aos. Del mismo modo se puede traba-jar con el segundo eje, en el que una nueva forma de dosi-ficacin podra incluirse en el nivel 1 2. Asimismo, cadacategora axial puede acompaarse de un documentoexpresivo de las definiciones y requerimientos convencio-nales a aplicar, as como establecer un procedimientogeneral de actualizacin y modificacin de cada conjuntoaxial.Este mtodo biaxial ofrece buenos resultados si se eli-minan del anlisis los pares irrelevantes como sera elmedicamento tan seguro como el estndar en un sntomaleve. Se necesita, asimismo, adecuar las gradaciones reco-gidas en cada eje a los conjuntos mayores de patologa por-que existen reas clnicas en las que no se necesitan mayorefecto teraputico sino ampliar el nmero de alternativascomo sucede con los antiinfecciosos.Alguna clase de medicamentos, como los de origen bio-lgico, pueden resultar maltratados por el esquema bia-xial. En tales casos pueden desarrollarse ,metodologasadyuvantes o complementarias. A ttulo de ejemplo, elsegundo o tercer biosimilar de un ingrediente activo degran trascendencia teraputica deben ser mas agraciadosque el ensimo representante de la misma especie. Un bio-similar de bevacizumab que desarrolle la indicacin oftal-molgica merecera una calificacin ms alta.Una variante del esquema bsico que se acaba de des-cribir consiste en la asignacin de pesos no lineales a lasdiferentes categoras tanto de enfermedad como en losatributos contributivos del nuevo frmaco. En este abor-daje es preceptivo ponderar cuidadosamente cada factorantes de decidir la magnitud numrica del peso que se leasigna, a cuyo efecto puede resultar til desarrollar sub-conjuntos de valoracin de subfactores. En este modelo laresultante de la suma algebraica -se pueden incluir facto-res con peso negativo- de las puntuaciones expresara elgrado de innovacin. Es recomendable que la puntuacinmxima sea 100 y, asimismo, puede acordarse la puntua-cin que establece la frontera entre innovacin netamentecontributiva y aquellas otras novedades que son irrelevan-tes en trminos de resultados en salud.De lo que antecede puede concluirse que es posibledesarrollar escalas de medida del grado de innovacin yque este ejercicio no es demasiado costoso. Una vez dispo-nibles, las escalas se pueden aplicar de modo retrospecti-vo, a efectos de obtener informacin sobre su validez. Sipasan a ser de uso cotidiano, la reiteracin en su uso lesdota de aceptacin y las sucesivas adaptaciones les propor-cionan robustez.En cuanto al sector industrial, una escala aceptada sig-nifica una gua que contribuye a orientar el esfuerzo deI+D+i. existe el riesgo de que se descarten opciones deinvestigacin que mereceran haber sido incluidas en lospaquetes de innovacin de las empresas pero este desafono es nuevo. Innovar conlleva riesgos mltiples y la elec-cin del proyecto ms acertado carece de modelo ad hoc.Es mejor disponer de herramientas que apoyen la labor delos decisores que basarse en la inspiracin o la jerarqua.Para los poderes pblicos y la comunidad cientfica estambin til disponer de herramientas de este tipo. Condemasiada frecuencia la actividad investigadora se orientacon finalidad curricular en lugar de buscar la eficienciaproductiva. Un modelo universalmente aceptado que per-mita valorar el grado de innovacin de un bien -en estecaso un frmaco- despejara el horizonte de no pocos inte-rrogantes.Es necesario que los sectores involucrados en la inno-vacin se doten de herramientas que permitan medirla. Enel caso de la Farmacologa esta necesidad es evidente.ARTCULO11No basta concumplir elrequisito denovedad que seaplicarutinariamente enla concesin depatentes12Espaa no debe retrasar laaprobacin de frmacosinnovadoresLa infeccin por el virus C de la hepatitis ha marcado un antes yun despus en la disponibilidad de que los medicamentos innova-dores puedan ser suministrados a todos los espaoles, indepen-dientemente del lugar donde vivan. El actual titular de la carterade Sanidad, Alfonso Alonso, y su mano derecha en el Paseo delPrado, el doctor Rubn Moreno, han rectificado a tiempo unamala actuacin de sus antecesores. No hay buenos ni malos, sinopolticos comprometidos y aficionados que no saban dnde esta-ban y, por tanto, no midieron lo que poda ocurrir. Y as fue. A laentonces ministra Ana Mato y a Pilar Farjas les estall la crisis delvirus C de la hepatitis, con el consiguiente dao al Gobierno. Nosupieron reaccionar. La decisin de mayor calado la adopt elministro Alonso y el secretario general de Sanidad Rubn Moreno.Fue un acuerdo justo para los pacientes infectados por este agentepatgeno, lejos de ser economicista, pero que traer consecuenciasen un futuro que, cada vez, est ms prximo.TEXTO: JOS MARA FERNNDEZ-RATema de portadareportajereportaje13reportaje14El acuerdo alcanzado entre el Ministerio deSanidad, comunidades autnomas y Ministerio deHacienda posibilita que aquellos territorios que figuranen el I Fondo de Liquidez Autonmico reenviarn alMinisterio de Cristbal Montoro las facturas de los tra-tamientos de la hepatitis C, que se ha comprometido aadelantar los pagos. Asimismo, las autonomas queestn en el Plan de Seguridad Financiera, tambinenviarn al ministro Montoro las facturas, para que lestransfiera este importe. Por su parte, tanto Madridcomo Navarra y el Pas Vasco tendrn que adelantar losfondos para estos tratamientos, aunque se beneficiarnigualmente de una serie de ventajas fiscales. La pregunta del milln es que va a pasar en Espaacuando otros colectivos de enfermos pidan que puedanacceder a los frmacos innovadores que han demostra-do eficacia, por ejemplo, en cncer. Sin ir ms lejos ahtenemos una nueva familia de medicamentos que,actuando en el sistema inmune del paciente oncolgico,son mejores que los ya tradicionales quimiostticos.Afortunados ellos porque la maquinaria cientfica,investigadora no se para gracias a la labor de los exper-tos y de la necesaria financiacin que aporta este sectorestratgico para la economa del pas. Y, en este escena-rio, respetar las patentes se revela como esencial paraello.Es obligado dedicar unas lneas a la jornada que secelebr en la primavera pasada, en la sede de laOrganizacin Mdica Colegial, en Madrid, bajo el ep-grafe "Hepatitis C". Como dijo muy grficamente eldirector general de Farmaindustria, Humberto Arns,los 750 millones de euros que va a costar el tratamien-to de estos pacientes con los medicamentos innovado-res, equivale al coste de 50 kilmetros de lnea del trende alta velocidad. En determinado momento de suintervencin, Humberto Arns, puntualiz que "unopuede fabricar muchos bienes de consumo o proporcio-nar muchos servicios. Pero difcilmente encontrarnalgn sector de la actividad productiva, algn sector dela actividad econmica que produzca un bien que esttan reconocido y tan apreciado por la sociedad como esel medicamento, que la industria farmacutica investi-ga, desarrolla y pone a disposicin de los ciudadanos"Patentes e innovacinY, como columna vertebral en la defensa de lainnovacin, figuran las patentes, que no son otra cosaque el mecanismo ms eficaz para apoyar y promoverla innovacin en el mbito del medicamento. Pero ade-ms la patente proporciona la posibilidad de comercia-lizar en exclusiva durante un determinado tiempo unfrmaco. Y le confiere, por lo tanto, la posibilidad deretornar los recursos econmicos que se han involucra-do en su desarrollo. Porque si no fuera as, cualquieracopiara al da siguiente sin haber tenido que gastaresos elevados recursos y acaparara el mercado.A cambio de tener esa exclusividad, hay una apertu-ra de conocimiento que esa patente otorga. Por tanto,otros pueden beneficiarse rpidamente de ese conoci-reportaje15miento e iniciar una competencia de esa innovacinque permite que, al poco tiempo de que alguien hayatenido una exclusividad, aparezcan otros medicamen-tos y compitan. Es el caso por ejemplo de la hepatitis C.En Espaa hemos tenido un medicamento durante4 5 meses que ha estado solo en el mercado. Al cabode ese tiempo han aparecido otros ms. Probablementeno haya ms porque no podran amortizar ya el coste deinvestigacin que han tenido que soportar. Y esto setraduce, para el Sistema Nacional de Salud, en que alentrar en competencia baje radicalmente el precio delos frmacos. Esta es la virtualidad de las patentes: per-mite beneficiar al innovador durante un tiempo conexclusividad al mercado para resarcirse del coste queha tenido que soportar, pero a cambio abre el conoci-miento que ha realizado.En materia de medicamentos, el tiempo de vigen-cia de una patente es de veinte aos, y el tiempocomienza a transcurrir en el mismo momento que sepresenta la solicitud ante la oficina de patentes. Por logeneral, el tiempo que pasa desde que se obtiene elregistro de la patente hasta que se obtiene la autoriza-cin de comercializacin del frmaco -una vez probadoque es un producto de calidad, seguro y eficaz-, y seempieza a comercializar suele ser largo, pudiendoincluso pasar aos (hasta quince), por lo que el tiemporeal de explotacin de esa patente en el mercado sereduce muchos aos de los veinte, pasado ese tiempoya es legal que se comercialicen los medicamentosgenricos.En pocos otros sectores es, pues, tan necesaria estaproteccin. Sobre todo porque el farmacutico es unsector de ciclo largo, que requiere de entre 10 y 15 aospara el desarrollo de un medicamento, con la involu-cracin de miles de personas y disciplinas, con un ele-vado coste (ms de 1.000 millones de euros) y una altatasa de riesgo, ya que slo una de cada 10.000 molcu-las experimentadas acaba siendo comercializada y slo3 de cada 10 medicamentos comercializados producenbeneficios que superan los costes medios de I+D.Dilogo, colaboracin, transparenciaAs pues, las patentes constituyen un elemento fun-damental para el fomento de la innovacin y elemprendimiento en el mbito farmacutico, aunquedesafortunadamente no siempre exista la conciencia-cin necesaria sobre la importancia de la proteccin delos resultados mediante los registros de propiedadindustrial e intelectual. Es inevitable que cuando se habla de medicamentosque combaten enfermedades, que permiten mejorar lacalidad de vida de quienes las sufren y en muchos casosincluso salvarla, predominen vnculos emocionales queno suelen darse con otro tipo de productos. Sin embar-go, a la hora de hacer planteamientos normativos oprocedimentales, como puede ser la posible nacionali-zacin de una patente o el establecimiento de licenciasobligatorias, es necesaria una aproximacin racionalque evite que el debate acabe derivando hacia propues-tas extremistas que pueden colocar a un pas - en estecaso Espaa- en posiciones aisladas de la esfera a laque pertenece, muy alejadas de nuestra realidad socio-poltica y econmica. Llegados a este punto, hay que recordar que Espaasuscribi los acuerdos sobre los Aspectos de losDerechos de Propiedad Intelectual relacionados con elComercio (ADPIC en sus siglas en castellano) de laOrganizacin Mundial del Comercio de 1995, y quecontemplan la posibilidad de la licencia obligatoria quepuede imponer un determinado Estado si consideraque es necesario para proteger la salud pblica. Perolos pases no pueden recurrir a esta prctica en cual-quier situacin, solo est contemplada en casos de"emergencia nacional u otras circunstancias de extre-ma urgencia", como por ejemplo una emergencia sani-taria.Asimismo, la Ley de Patentes espaola estableceque por motivo de inters pblico el Gobierno podrconceder licencias obligatorias. Las condiciones queexige para ello son que "la iniciacin, el incremento o lageneralizacin de la explotacin del invento o la mejo-ra de las condiciones en que tal explotacin se realizasean de primordial importancia para la salud pblica".Por lo tanto, la expropiacin o revocacin de unapatente tiene que justificarse siempre por una situacinexcepcional, pues de otra forma se sentara un graveprecedente que perjudicara notablemente la imagenexterior de Espaa, al considerar nuestro pas un mer-cado sin unas reglas del juego vlidas, lo que pondraen riesgo inversiones futuras.En fn, estoy convencido que con dilogo, colabora-cin y transparencia se puede llegar a una situacincmoda para Administracin y administrados y, lgica-mente, para este sector estratgico de la economa queinvierte sin cesar en investigacin, desarrollo e innova-cin.La financiacin de losmedicamentos parael virus C de lahepatitis es elprincipal peligro, porla falta de fondos enlas Comunidadesautnomas16Nueva tctica paraatacar al cncerTEXTO: GABRIELA CASTILLO.ReportajeCON EL PROTAGONISMO DEL SISTEMA INMUNITARIO DEL ORGANISMO17Son muchas las terapias que en las ltimas dcadas sehan desarrollado para combatir una de las principalescausas de muerte en el mundo. Los diferentes tipos decncer han representado un desafo para la ciencia. Sinembargo, cada vez son mejores los resultados que seobtienen en los pacientes bajo el tratamientoinmunolgico. Esta terapia parte de la premisa de quesea el propio sistema inmune el que localice, identifiquey destruya las clulas cancergenas.La inmuno-oncologa ha llegado para quedar-se. Esta disciplina biomdica estudia cmo deter-minados frmacos consiguen una completa acti-vacin del sistema inmunitario para destruir eltumor, generando una respuesta inmunolgicaante el cncer. En esencia los medicamentos noatacan directamente las clulas cancergenas, sinoque actan desactivando el escudo que permite altumor camuflar, despistar y esquivar la accin delsistema inmunitario del organismo. En cuanto areacciones adversas, la inmunoterapia produceefectos secundarios generalmente tolerables ymanejables por su menor toxicidad para lospacientes.Las primeras referencias sobre terapias inmu-nolgicas pueden encontrarse a finales del sigloXIX, cuando el cirujano estadounidense WilliamColey aport evidencias de la respuesta tumoraltras las infecciones. Despus de una serie deensayos infectando a pacientes con cncer condiferentes tipos de agentes patgenos, el doctorColey consigui en muchos de ellos reaccionesinmunes lo suficientemente potentes como paracombatir las clulas tumorales. Haba surgido lainmunoterapia, con xitos de hasta diez aos desupervivencia en sarcomas y carcinomas de riny de ovario.La inmunoterapia aplicada al cncer genera unabanico de posibilidades. Durante la el Congresode la Sociedad Americana de Oncologa Clnica(ASCO) que se celebr recientemente en Chicago,se presentaron resultados de xito de los frmacosinmonoterpicos en el tratamiento de diversostipos de cncer, entre ellos el melanoma.As y de acuerdo con uno de los estudios pre-sentados en ese congreso, el 58% de los pacientescon melanoma avanzado que fueron tratados coninmunoterapia redujeron significativamente suenfermedad, al haber recibido la nueva combina-cin de medicamentos para la inmunoterapia.Aunque an no es posible determinar con preci-sin la supervivencia global, los datos apuntan auna mejora clara y relevante. Actualmente, Espaa est participando en 17de estudios para el tratamiento del melanoma conel anticuerpo monoclonal sintetizado de la mol-cula pembrolizumab, en el que participan tambinms de 80 centros de investigacin y a un total de240 pacientes.En relacin al cncer de pulmn, el ms fre-cuente y mortal, los avances presentados en ASCO2015 son especialmente importantes porque hastaahora este tipo de cncer se haba resistido a lainmunoterapia. La clave ha sido la combinacinde medicamentos, ventaja que los inmunoterpi-cos presentan al poderse combinar entre s o conotros tratamientos como la quimioterapia, frma-cos biolgicos o radioterapia.Estos datos contribuye a un cambio de concep-to en la lucha contra el cncer, mejorando la lasexpectativas de supervivencia y la calidad de vidade los pacientes.18Sistema inmune El sistema inmunitario es un conjunto de rganos, clu-las especializadas y sustancias que ayudan a proteger alorganismo frente a infecciones y enfermedades.El sistema inmunitario controla todas las sustancias quese encuentran normalmente en el organismo. Cualquiersustancia nueva que aparezca en el organismo y el sistemainmunitario no reconozca hace saltar las alarmas, provo-cando que el sistema inmunitario la ataque." Las sustancias que provocan una respuesta inmu-nitaria se llaman antgenos. La respuesta inmunitariapuede destruir cualquier cosa que contenga un antgeno,como los grmenes o las clulas cancerosas." Aunque las clulas cancerosas a veces poseen sus-tancias inusuales en su superficie exterior que puedenactuar como antgenos, las clulas cancerosas y las clulasnormales no presentan muchas diferencias claras. Por ello,el sistema inmunitario no siempre reconoce las clulas can-cerosas como extraas, lo cual permite que algunos tipos decncer no se detecten ni se destruyan." La inmunoterapia es un mtodo de tratamientoque emplea parte del sistema inmunitario de una personapara combatir enfermedades como el cncer. Esto puedelograrse1:o Estimulando el sistema inmunitario para que tra-baje ms o mejor y ataque a las clulas cancerosas.o Proporcionando al sistema inmunitario compo-nentes adicionales, como pueden ser las protenas del siste-ma inmunitario sintticas.Tipos de tratamientos inmuno-oncolgicos" La inmunoterapia es una forma completamentedistinta de tratar el cncer porque se dirige al sistema inmu-nitario, no al tumor en s." Existe un amplio abanico de receptores inmuno-oncolgicos y los investigadores estn estudiando unavariedad de vas inmuno-oncolgicas, incluidas PD-1, LAG-3 y GITR, para el tratamiento del cncer." Los tipos principales de tratamientos inmuno-oncolgicos incluyen:o Anticuerpos monoclonales. Se trata de versionessintticas de las protenas del sistema inmunitario; los anti-cuerpos pueden disearse para que ataquen una parte muyespecfica de la clula cancerosa.o Vacunas contra el cncer: Se introducen en el orga-nismo sustancias que desencadenan una respuesta inmuni-taria frente a ciertas enfermedades.o Inmunoterapias no especficas: Son tratamientosque estimulan el sistema inmunitario en general, lo cualpuede ayudar al sistema inmunitario a atacar a las clulascancerosas.Historia de la inmuno-oncologa- Finales del siglo XIX: Un cirujano de Nueva Yorkcomienza a tratar pacientes de cncer infectndolos conciertos tipos de bacterias llamadas toxinas de Coley.-1909: Paul Ehrlich plantea una funcin del sistemainmunitario frente al cncer.-Finales de la dcada de 1950: Thomas y Burnet desa-rrollan e introducen la teora de la vigilancia inmunolgica,que propone que el sistema inmunitario vigila el organismopara detectar y destruir las clulas tumorales incipientes.-Principios de la dcada de 1980: Se observa que lospacientes con VIH inmunodeprimidos tienen un mayorriesgo de padecer determinados tipos de cncer.7-Finales de la dcada de 1980: Se descubre un nuevoreceptor de protenas en la superficie de los linfocitos T, lla-mado antgeno 4 del linfocito T citotxico (CTLA-4), y sedemuestra que ste evita que los linfocitos T lancen ataquesinmunitarios completos.4-1985: Se registra una regresin de los tumores depacientes a los que se haban administrado clulas agreso-ras activadas por linfocinas (clulas LAK) con interleucina-2 (IL-2).-Principios de la dcada de 1990: Un bilogo japonsdescubre una molcula en las clulas T moribundas quedenomina "muerte programada 1" (PD-1). Tras el descubri-miento, los investigadores comienzan a investigar el uso deanticuerpos anti-PD-1 para tratar el cncer en las personas.-Dcada de 1990: Se observa que los tumores expresanantgenos que pueden provocar una respuesta inmunitariamediada por linfocitos T.-1995: Tivol et. al identifican un fenotipo letal que resal-da el papel principal del CTLA-4 en la modulacin de la acti-vacin de los linfocitos T y en el mantenimiento de la home-ostasis inmunitaria.-1996: Se publica un artculo en Science que muestraque los anticuerpos contra el CTLA-4 eliminan los tumoresen ratones.-Dcada del 2000: Se observa una tumorognesismayor en los ratones inmunodeprimidos que no tienen lin-focitos T, B y T agresores naturales (NKT).-2008: Un ensayo de un tratamiento anti-PD-1 muestraque los tumores de cinco de 39 voluntarios del ensayo seredujeron.-2011: La FDA aprueba el primer tratamiento anti-CLTA-4 para el melanoma metastsico.-2013: Como mnimo cinco empresas farmacuticasprincipales estn desarrollando tratamientos anti-PD-1.El Dr. Javier Burgos, anteriormente director cien-tfico de la Divisin Neuron BioPharma, lidera unaserie de proyectos basados en el descubrimiento ydesarrollo de compuestos que ayuden a prevenir oa tratar diversas enfermedades neurodegenerati-vas. La filosofa de la compaa es abordar estetipo de enfermedades desde la perspectiva de laprevencin, e incidiendo en las etapas tempranasde las mismas. El Dr. Burgos participa comodocente e investigador en el Departamento deBiologa Molecular de la Universidad Autnoma deMadrid y es autor de ms de 40 artculos cientfi-cos en revistas internacionales, varios captulos enlibros y participante como inventor en ocho paten-tes en el campo del diagnstico y tratamiento de laenfermedad de Alzheimer. Adems ha dirigidovarias tesis doctorales en el campo de la etiologade esta enfermedad neurodegenerativa y es miem-bro de los Comits editoriales de las revistas"Journal of Alzheimer's Disease", "AmericanJournal of Neurodegenerative Disease" y "Journalof Viruses".TEXTO: SILVIA MARTN DE CCERES / FOTOS: NEURON BIONuevo hito paradiagnosticar el AlzheimerJAVIER S. BURGOS, DIRECTOR GENERAL DE NEURON BIOSu empresa ha registrado una nueva patentepara el diagnstico del Alzheimer, en qu con-siste este nuevo mtodo? Es un mtodo por el cual mediante un anlisis decinco biomarcadores en la sangre se puede discriminarentre los pacientes con mayor o menor riesgo de padecerla enfermedad de Alzheimer. El mtodo utiliza ademsde los datos de los niveles de estos 5 marcadores otrainformacin del paciente que implica un riesgo para eldesarrollo de la enfermedad y que son conocidos desdehace tiempo por los investigadores como son la edad (amayor edad ms riesgo), el sexo (la enfermedad tieneuna mayor incidencia en mujeres que en hombres) o elnivel de estudios (los aos de escolarizacin son un fac-tor protector para tener la enfermedad). Cmo se realiza el diagnstico y en cuntotiempo tenemos el resultado? El diagnstico se lleva a cabo mediante un anlisismltiple de los marcadores en una pequea muestra desuero del paciente mediante una tcnica de ltima gene-racin que permite la cuantificacin simultnea devarios marcadores en una muestra de suero no superiora 50 microlitros con una alta sensibilidad y reproducibi-lidad. La obtencin de los datos necesarios para el diag-nstico desde la recepcin de la muestra se podra teneren menos de una semana. Qu grado de fiabilidad tiene este resultado? La prueba tiene exactitud para discriminar entrecasos y controles del 88%. Se considera que una pruebadiagnstica debe tener un mnimo del 70% para conside-rarse como apta. Estos datos al menos igualan e inclusomejoran los resultados de los actuales mtodos de anli-sis de biomarcadores en lquido cefalorraqudeo utiliza-dos para el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer.Qu ventajas representa respecto a otrosmtodos que ya existieran en el mercado? Precisamente la posibilidad de sustituir el anlisis debiomarcadores en lquido cefalorraqudeo, para lo que esnecesario someter al paciente a una incmoda y arriesga-da puncin lumbar, por un anlisis de sangre muchomenos invasivo y ms cmodo con una capacidad diag-nstica igual o superior.Qu otros hitos a destacar se han producidoen los ltimos aos en su empresa? El pasado 2014, en la divisin de diagnstico, descu-brimos 3 biomarcadores tambin sanguneos para eldiagnstico de una enfermedad rara peditrica llamadasndrome de Smith-Lemli-Opitz. Este hallazgo podraabrir el camino hacia una nueva diana teraputica paraesta enfermedad, as como facilitar el diagnstico yseguimiento de los pacientes. Neuron Bio desde sus or-genes ha trabajado en el descubrimiento y desarrollo defrmacos para enfermedades neurolgicas y neurodege-nerativas, principalmente Alzheimer. Fruto de ese traba-jo se ha generado un portfolio de molculas neuroprotec-toras que esperamos puedan ver pronto las fases clnicasy llegar al paciente. En todos los casos se ha solicitadosiempre proteccin bajo patente y durante 2014 y 2015se han concedido las primeras de ellas, lo que aporta ungran valor a las mismas. Por un lado, tanto en Europacomo en USA se ha concedido la patente de uso comoantiepilptico de la simvastatina y por otro lado enEuropa se ha concedido la patente de producto y uso deNST0037. Esta nueva molcula es la que se encuentra enun estado de desarrollo ms avanzado y creemos que esmuy buen candidato para convertirse en el futuro en unfrmaco clave en la lucha frente al Alzheimer.En qu otros proyectos estn trabajandoactualmente? En el entorno del descubrimiento y desarrollo de fr-macos continuamos trabajando con el mismo objetivoque al principio: crear soluciones teraputicas paraenfermedades del sistema nervioso central. Para elloexisten diferentes programas que permiten que existadiversidad en las molculas que se generen y as dismi-nuimos los riesgos. Por ejemplo, trabajamos en frmacosde reposicin que requerirn menores tiempos de desa-rrollo y menor inversin o buscamos nuevos posiblesneuroprotectores de entre los metabolitos que se gene-ran en la naturaleza asegurando as la novedad. Adems,Neuron Bio tambin trabaja en el sector de la nutricinbuscando y evaluando ingredientes que puedan favore-cer la salud en general y del sistema nervioso en particu-lar.Neuron Bio cotiza en el MAB desde 2010,siendo la primera biotecnolgica en figurar eneste mercado, cmo describira la experiencia?Cotizar en el MAB significa por un lado transparen-cia, ya que nosotros tenemos que comunicar semestral-mente nuestras cuentas y cmo va el negocio, lo cual essiempre positivo; y por otra parte significa obtener fuen-tes de financiacin alternativas o paralelas a los bancos,y en este sentido el MAB es una buena opcin de conse-guir pulmn econmico para seguir desarrollando nues-tros proyectos.La prueba tieneexactitud paradiscriminar entrecasos y controlesdel 88%. ENTREVISTA22Resulta asombroso comprobar la enorme expan-sin que han alcanzado los frmacos biolgicosen unos pocos aos, as como la hegemona quehan adquirido dentro del arsenal teraputico,viniendo a demostrar lo mucho que nos sigueofreciendo la Naturaleza. Este hecho da pie parala reflexin si consideramos las fluctuaciones yvaivenes que se han producido en el campo delmedicamento a lo largo de su existencia.Porque,quin nos iba a decir no hace muchos aos quelas dianas teraputicas actuales y sus ligandosiban a ser investigados y aplicados como medica-mentos complejos en los seres vivos? En efecto, alo largo de la historia, el hombre ha luchado paracombatir la enfermedad utilizando las plantasmedicinales o fragmentos de animales para tra-tar sus males. Con este fin empleaba las plantasenteras, o bien sus rganos, races, cortezas, fru-tos, etc., de modo que los vegetales fueron utili-zndose cada vez en mayor medida que los deprocedencia animal. As fue pasando el tiempo,de tal forma que hasta finales del siglo XIXpodemos decir que todos los remedios curativosprocedan de la naturaleza. TEXTO Y FOTOS: FRANCISCO ZARAGOZ, CATEDRTICO DEFARMACOLOGA; CRISTINA ZARAGOZ ARNEZ, PROFESORA CON-TRATADA DE INVESTIGACIN; LUCINDA VILLAESCUSA CASTILLO,PROFESORA TITULAR DE FARMACOLOGIA. DEPARTAMENTO DECIENCIAS BIOMDICAS. UNIVERSIDAD DE ALCALInmunoterapfrente al cnTEMA DE PORTADA25Con el desarrollo de la Qumica Orgnica y del AnlisisQumico se fueron aislando a partir de las drogas vegeta-les conocidas hasta entonces las sustancias qumicas res-ponsables de su actividad, naciendo as el concepto deprincipio activo. De esta forma se atribuye el efecto bene-ficioso de las plantas a la presencia de unos compuestosqumicos determinados, responsables de su accin.Pronto se empiezan a aislar los primeros alcaloides a par-tir de las plantas: morfina, emetina, estricnina, quinina,etc. Este hecho proporcion la oportunidad de examinarsus efectos fisiolgicos utilizando cantidades exactamen-te medidas de principio activo. As, con el desarrollo de laFisiologa, se empiezan a realizar los primeros ensayosbiolgicos con los medicamentos y se comienza a estudiarel modo de accin de los frmacos, es decir, no slo "quhacen", sino tambin "cmo lo hacen", establecindoseuna relacin importante entre la estructura qumica delfrmaco y su accin en el organismo. A partir de esemomento comienzan a aparecer los medicamentos sint-ticos, o medicamentos qumicos y la industria farmacu-tica se lanza entonces a una importante actividad deinvestigacin en busca de nuevos medicamentos, dondese plantean nuevos horizontes: imitar yt modificar porsntesis lo que la Naturaleza proporciona. El enormeatractivo de la qumica de sntesis hizo que se postergaranlos productos naturales. Comienza la era de la QumicaFarmacutica y se plantea el concepto de receptor.Actualmente, como bien sabemos, nos encontramosante una nueva generacin de medicamentos, los medica-mentos de origen biotecnolgico. Manipular mecanismos molecularesNo descubrimos nada nuevo si afirmamos que laBiotecnologa moderna nos permite manipular los meca-nismos moleculares y dirigir los diferentes procesos conuna gran especificidad. Los frmacos biotecnolgicos constituyen en estosmomentos la punta de lanza en la innovacin de la tera-putica farmacolgica y, aunque pueden ser de naturale-za qumica muy diversa, hoy en da la mayor parte deestos productos lo constituyen las protenas o, en general,molculas con un importante componente peptdico.Los posibles mecanismos de actuacin de los medica-mentos biolgicos son tericamente infinitos. Podemosmencionar, entre otros, los sustitutivos de sustanciasexistentes en el organismo (insulina, hormona de creci-miento), los que bloquean o estimulan receptores o pro-cesos biolgicos especficos, los generadores de una res-puesta inmunolgica frente a agentes externos (vacunas),factores de crecimiento hematopoytico, etc. Los grandes avances en inmunologa han logrado imi-tar el funcionamiento y disear mtodos para la obten-cin de anticuerpos monoclonales (AcMo) y una nuevageneracin de vacunas. Por su parte, el desarrollo de laBiologa Molecular ha permitido la obtencin de prote-nas de inters teraputico. La tecnologa de ADN recom-binante ha hecho realidad lo que no era posible con la qu-mica farmacutica de sntesis.La introduccin en teraputica de los productos bio-tecnolgicos ha revolucionado muchos tratamientos. Aspor ejemplo, en la diabetes tipo 1, el paciente se evit laposible antigenicidad de las antiguas insulinas de origenporcino. Adems, las tcnicas de obtencin han permiti-do variantes de la insulina con las que se logra la mejoradaptacin a cada paciente. Tambin la obtencin de fac-tores de coagulacin mediante biotecnologa supuso unagaranta de ausencia de contagios con hemoderivados,como ocurri hace aos con el sida, la hepatitis C, etc.En definitiva, los medicamentos biotecnolgicos cons-tituyen un campo teraputico que, siguiendo los hallazgosfisiopatolgicos, genera fundadas esperanzas para gruposde pacientes que hasta ahora carecan de medicamentoseficaces.Las nuevas generaciones de frmacos biolgicos sonmolculas de anticuerpos de origen recombinante quehan revolucionado el tratamiento de multitud de enfer-medades. Estos tratamientos estn basados en la obser-vacin de la correlacin que existe entre una de estaspatologas y la sobreexpresin de algn mediador celular,algn factor epidrmico, etc. Empricamente se trata deencontrar un anticuerpo monoclonal que acte frente alproducto sobreexpresado; en algunos casos, la respuestaes positiva y as comienza el largo proceso de obtencindel posible medicamento.Ahora bien, cul es la causa de que el mediador celu-lar o el factor diana se sobreexprese? Sin entrar en estasconsideraciones, lo que podemos afirmar es que este tipode tratamiento interrumpe una cascada bioqumica deeventos patolgicos, pero estos AcMo, actan solamentesobre esa diana? Acaso no pueden interceptar vas desealizacin an desconocidas? Estos medicamentos noposeen un modo de actuacin comn para todos, sinoque, por el contrario, poseen mecanismos de accin teri-camente infinitos. AcMo y cncerLos anticuerpos monoclonales (AcMo) se han estable-cido en el momento actual como el principal grupo demedicamentos biotecnolgicos. Su desarrollo ha marcadoun antes y un despus en el campo del diagnstico y de lainvestigacin biomdica y su evolucin ha sido tan verti-ginosa que, con el objetivo de obtener molculas terapu-ticas ms eficaces y tolerables, se han originado procedi-mientos que permiten obtener AcMo totalmentehumanos.Diferentes AcMo comparten las mismas propiedades;pia, nueva estrategiancerpor ejemplo, el hecho de ser citotxicos para su diana o lacapacidad para neutralizar una citoquina, pero difierenen otros aspectos como su mecanismo de accin. Desde elpunto de vista estructural son muy complejos, y puedentener varios dominios funcionales dentro de una solamolcula.Entre las dianas teraputicas reconocidas por losAcMo utilizados actualmente en teraputica se encuen-tran virus, clulas tumorales, citoquinas, factores de cre-cimiento, as como otros anticuerpos.Las caractersticas de los AcMo hacen de ellos ungrupo de agentes teraputicos potentes y prometedores.Se trata de estructuras muy verstiles, que admiten la adi-cin de caractersticas que diversifican su funcin. As,pueden ser utilizados como sistemas de transporte demolculas (conjugados anticuerpo-medicamento) a luga-res especficos. Debido a su alta especificidad y a su ver-satilidad como vehculos transportadores de frmacos,toxinas o radioistopos, los AcMo ejercen su accin tera-putica de forma altamente selectiva. Esto supone unagran ventaja, ya que permite dirigir el frmaco especfica-mente a las clulas daadas o molculas implicadas en elcurso de la enfermedad, y no al resto de clulas y tejidossanos.Este hecho, que ha supuesto uno de los mayores avan-ces en la terapia anticancerosa, recuerda a las hiptesis deEhrlich en relacin con sus famosas "balas mgicas". Enefecto, la ansiada especificidad va estando al alcance de lainvestigacin. En tal sentido, repasaremos sucintamentealgunos hallazgos importantes que se han traducido en laobtencin de recientes medicamentos.El tratamiento actual del cncer an presenta dosimportantes desafos a superar, su falta de especificidad ybajos ndices teraputicos. Los AcMo representan unaestrategia teraputica atractiva, con potencial capacidadpara conseguir revertir ambos inconvenientes. Estasmacromolculas son diseadas para reconocer especfica-mente dianas moleculares presentes en las clulas tumo-rales y originar una variedad de respuestas.El efecto teraputico de los AcMo est determinadopor sus propiedades como elementos efectores de la res-puesta inmune y/o por el reconocimiento de dianas espe-cficas. Entre las primeras se incluyen su capacidad paraactivar clulas del sistema inmune que expresan recepto-res para la porcin Fc de la inmunoglobulina, y su capa-cidad para desencadenar citotoxicidad dependiente de laactivacin del sistema del complemento (CDC) mediadatambin por la regin Fc. La mayora de las clulas delorganismo expresan determinadas molculas en sumembrana, que actan como inhibidores de la activacindel complemento, lo que permite escapar del ataque delcomplemento. En las clulas tumorales este tipo de molculas aveces estn sobreexpresadas; sin embargo, con frecuen-cia, la respuesta inmune antitumoral es insuficientedebido a la falta de expresin en las clulas tumorales demolculas co-estimuladoras y a la produccin de media-dores inmunosupresores. Como ejemplo, podemoscomentar el caso de ipilimumab, un anticuerpo monoclo-nal autorizado para el tratamiento de melanoma, dirigi-do frente a la molcula CTLA-4 (CD152). Cuando estereceptor interacciona con sus ligandos en la superficie delos linfocitos T inhibe la activacin de la clula en res-puesta a un antgeno. Ipilimumab bloquea la unin de lamolcula CTLA-4 con sus receptores y provoca el efectocontrario, es decir, la estimulacin de las clulas T, lo quese traduce en una respuesta inmune antitumoral que, confrecuencia se acompaa de respuestas autoinmunes. Estehallazgo ha puesto en marcha la obtencin de frmacosque estn cambiando los criterios teraputicos, comoveremos ms adelante.La estrategia complementaria consiste en la utiliza-cin de AcMo que acten como agonistas de receptoresestimuladores en los linfocitos T, como el CD137.Por otro lado, la eleccin del Ag diana es clave a la horade desencadenar una respuesta efectiva. La molculaCD20 es una diana que proporciona buenos resultados,ya que se expresa abundantemente y no se internaliza trasla unin al AcMo. Adems, los AcMo anti-CD20 tienen unefecto que no depende del sistema inmune, son capacesde eliminar la clula diana poniendo en marcha la maqui-naria de apoptosis celular. Rituximab es un AcMo dirigi-do al antgeno CD20 de los linfocitos B, que ha demostra-do su eficacia teraputica en el tratamiento del linfoma noHodgkin, y alemtuzumab, dirigido al antgeno CD52, quese encuentra en clulas de leucemia linfoctica crnica(LLC) de linfocitos B. Otros AcMo actan a travs de mecanismos Fc-inde-pendientes. Fragmentos de AcMo como el Fab certolizu-mab, que carecen de porcin Fc, o panitumumab, quetiene una regin Fc incapaz de activar el complemento,son capaces de inducir mecanismos de muerte programa-da (apoptosis), bloquear interacciones ligando-receptor,activar la respuesta inmune e inhibir el proceso angiog-nico. Probablemente, un solo mecanismo no sea suficien-te para explicar la accin teraputica de un AcMo; ade-ms, la participacin de diferentes mecanismos puedevariar dependiendo de la patologa, de su localizacin odel propio paciente.Algunos AcMo actan mediante el bloqueo de interac-ciones ligando/receptor. Ciertos receptores de factoresde crecimiento situados en la membrana de las clulas seTEMA DE PORTADA26"La estrategiaantitumoral consiste enbloquear las sealesinhibitorias sobre elsistema inmuneproducidas por eltumor"suelen sobreexpresar en tumores humanos. Los AcMoque bloquean los receptores de factores de crecimiento dela superficie celular impiden la generacin de seales quepromueven el crecimiento, pero adems, tambin puedendesencadenar apoptosis y activar el sistema inmunitariopara la destruccin de las clulas tumorales. Cetuximab y panitumumab estn dirigidos al receptordel factor de crecimiento epidrmico humano (EGFR), unfactor proangiognico que se sobreexpresa con frecuenciaen cncer colorrectal, y trastuzumab al receptor del factorde crecimiento epidrmico humano-2 (HER-2), habitual-mente sobreexpresado en cncer de mama y de ovario. Otra estrategia en el tratamiento del cncer es la inhi-bicin de la angiognesis. El tratamiento actual del cnceran presenta dos importantes desafos a superar, su faltade especificidad y bajos ndices teraputicos..Bevacizumab impide la unin del factor de crecimiento asus receptores en las clulas endoteliales, inhibiendo suproliferacin y la formacin de nuevos vasos. Se aprobinicialmente para el tratamiento del cncer colorrectalmetastsico y se ampli la indicacin posteriormente altratamiento del cncer de pulmn metastsico.Bevacizumab y cetuximab son exponentes de la primerageneracin de agentes teraputicos antineoplsicos cuyadiana no es exclusivamente la clula tumoral, sino la clu-la endotelial. Tambin se puede inhibir la formacin de vasos pro-duciendo AcMo frente a molculas expresadas de formaespecfica en las clulas endoteliales activadas, que son lasque contribuyen al proceso angiognico. Una de estasmolculas es la integrina ?v?3, frente a la que se dirigeetaracizumab.Pero, en muchas ocasiones, los AcMo no son lo sufi-cientemente txicos para destruir las clulas cancerosas,por lo que se han desarrollado, de modo bastante ingenio-so, conjugados de AcMo con sustancias altamente txicas,con el fin de dotarlos de mayor potencial teraputico. Sehan intentado fusionar a una gran variedad de molculasincluyendo radioistopos, frmacos citotxicos, toxinas,enzimas para convertir un profrmaco en su forma activay citoquinas para estimular la respuesta inmune. Se deno-minan AcMo conjugados o AcMo "armados".Por ejemplo, mediante la conjugacin de un istoporadiactivo con un AcMo que reconoce un anticuerpo anti-tiroideo (AAT) se intenta hacer llegar de forma selectivauna dosis de radiacin teraputica a la clula tumoral. Losistopos aprobados para uso clnico, 131I e 90Y, emitenpartculas ? que alcanzan una distancia de varios cuerposcelulares, con lo que se obtiene un efecto citotxico sobrelas clulas vecinas.En cuanto a las toxinas elegidas para unirlas a AcMo,destacamos las de origen vegetal o bacteriano, como laricina, la toxina diftrica, la exotoxina A de Pseudomonaso la enterotoxina A de Staphylococcus, conjugadas conAcMo nativos o unidas como protenas de fusin. Cuandoel Ac est unido a una toxina (o a un agente citotxico)resulta imprescindible que sea internalizado y liberado alcitoplasma, donde suelen inhibir la sntesis de protenas einducir apoptosis por dao mitocondrial.Los AcMo unidos a agentes citotxicos utilizados enquimioterapia estn siendo muy estudiados. El AcMoBR96-doxorrubicina ha demostrado una alta eficacia enmodelos tumorales animales, pero los resultados no sereprodujeron en los ensayos clnicos. Una alternativa es laconjugacin con calicheamicina, un antibitico antitumo-ral aislado de un microorganismo que crece en suelosarcillosos-calizos. Estas molculas son inactivas cuandose encuentran conjugadas con el Ac y, slo cuando el com-plejo es internalizado y procesado, la molcula citotxicaes capaz de actuar.En resumen, diversos AcMo conjugados han sidoaprobados por la FDA. Son: gentuzumab, un AcMohumanizado anti-CD33 unido covalentemente a calichea-micina, para el tratamiento de la leucemia mieloideaguda; el alemtuzumab (anti-CD52), para el tratamientode la leucemia linfoctica crnica; el 90Y?ibritumomabtiuxetn, dirigido al antgeno CD20 para depositar 90Yradiactivo en las clulas de linfoma no Hodgkin de linfo-citos B; el 131I-tositumomab, dirigido al antgeno CD20para depositar 131I radiactivo a las clulas de linfoma noHodgkin.Pero, por el momento, destacan dos: brentuximab-vedotin y trastuzumab-emtansina. El primero de ellos esun anticuerpo monoclonal conjugado con vedotina, unpotente agente citotxico que acta interfiriendo con lapolimerizacin de la tubulina, impi8diendo la polimeriza-cin de la tubulina y provocando en ltima instancia lamuerte celular. Este anticuerpo conjugado est indicadoen el tratamiento de linfoma de Hodgkin clsico y enalgunas formas de linfoma no Hodgkin, como el linfomaanaplsico de clulas grandes. Por su parte, trastuzumab emtansina (o trastuzumab-DM1), est dirigido a la molcula HER-2 para depositar elfrmaco citotxico DM1 y ha mostrado resultados positi-vos en el tratamiento de cncer de mama metastsicoHER-2 positivo.Cambio de paradigma Como antes hemos comentado, las clulas tumoralesdesarrollan mecanismos de evasin a las respuestas delsistema inmune, capaces de permitir su supervivencia yTEMA DE PORTADA27"Los frmacosbiotecnolgicosconstituyen en estosmomentos la punta delanza en la innovacinde la teraputicafarmacolgica"crecimiento. En los ltimos aos se ha avanzado muchoen la comprensin de estos mecanismos y esto ha permi-tido el desarrollo de nuevos frmacos que, utilizando lacompleja red celular del sistema inmune, se dirigen espe-cficamente y destruyen las clulas cancerosas. Las ltimas investigaciones se han centrado principal-mente en el descubrimiento de antgenos tumorales quepodran conferir especificidad a las clulas inmunes paradetectar y destruir las clulas cancerosas, as como sobrelos mecanismos que conducen a mejorar la actividad delas clulas inmunes efectoras.Las clulas tumorales expresan antgenos que puedenser reconocidos eficientemente por el sistema inmune;sin embargo, los tumores generan un microambientemediante la liberacin de factores solubles y expresin demolculas de superficie que inhiben la funcin de clulasT. Existen por tanto diferentes vas inhibitorias sobreex-presadas en el microambiente tumoral y capaces deaumentar la respuesta citotxica de las clulas T contraantgenos tumorales. Entre ellas se encuentra el receptorinhibitorio PD-1 (programmed death receptor) expresadopor el linfocito T ante la presencia continuada de antge-nos, y que le hace inhibir su actividad cuando se une alligando PDL-1. Este ligando se expresa sobre todo en teji-do inflamado, pero la clula tumoral tambin es capaz deexpresar PDL-1 y por tanto, de inactivar al linfocito T. Elresultado es que el linfocito T no ataca a la clula tumoraly el tumor prolifera sin desatarse una respuesta del siste-ma inmune.La estrategia antitumoral consiste por tanto en blo-quear las seales inhibitorias sobre el sistema inmuneproducidas por el tumor. Por lo tanto, el bloqueo delreceptor PD-1 representa un importante mecanismo parafavorecer la estimulacin de las clulas T y potenciar larespuesta contra las clulas tumorales.La FDA ha aprobado pembrolizumab para el trata-miento de pacientes con melanoma irresecable o metas-tsico, refractario al tratamiento con ipilimumab, quebloquea el receptor PD-1 del linfocito, evitando as lainactivacin de ste.Tambin ha sido aprobado por la FDA nivolumab,otro AcMo anti PD-1 para el tratamiento de cncer depulmn de clulas escamosas, que ha demostrado resul-tados eficaces en otros tipos de tumores (renal y melano-ma).Estamos, por tanto, ante uno de los principales avan-ces de los ltimos tiempos en el tratamiento contra elcncer, la inmunoterapia, un cambio importante en laestrategia de abordaje de esta patologa.Finalmente cabe hacer una reflexin en cuanto a lanaturaleza de los frmacos biotecnolgicos. Hastaahora, son productos peptdicos, pero las clulas y lasbacterias son capaces de generar otros principios activoscomo por ejemplo, polisacridos.Es el caso de las clulas intestinales porcinas, de lasque se extrae la heparina no fraccionada. Este productosirve de base para ser fragmentado y modificado con elfin de producir heparinas de bajo peso molecular(HBPM, enoxaparina, bemiparina, etc.). Surge, portanto, la pregunta: por qu no obtener heparinas nofraccionadas o HBPM mediante tcnicas recombinantes?La respuesta es clara: ya se est haciendo, y no sloeso, sino que se estn fabricando biosimilares de ambostipos. Pero este hecho constituira otra aportacin dife-rente que excede del cometido del presente artculo.Referencias bibliogrficas-Zavala VA1, Kalergis AM. New clinical advances in immu-notherapy for the treatment of solid tumours. Immunology2015 Feb 28. doi: 10.1111/imm.12459. [Epub ahead of print]-Cullar S, Blanes A. Medicamentos Biotecnolgicos.Bioequivalencia. Bioterapia. En Biotecnologa yBiofrmacos. Plan Nacional de Formacin Continuada.Mdulo I. Consejo General de COF. 95-110 (2009)-Piulats J. Introduccin a la Biotecnologa Farmacutica. EnBiotecnologa y Biofrmacos. Plan Nacional de FormacinContinuada. Mdulo I. Consejo General de COF. 3-16 (2009)-Zaragoz F y Villaescusa L. Nuevas Terapias. EnFundamentos de Farmacologa Bsica y Clnica. Ruiz Gayoy Fernndez Alfonso. 2 edicin. Editorial MdicaPanamericana. 2013-European Medicines Agency. Guideline on SimilarBiological Medicinal Products. Ref. CHMP/437/04. London,30 October 2005. Disponible en la URL:jttp://www.emea.europa.eu/pdfs/human/biosimi-lar/043704en.pdf.-Mahoney KM, Freeman GJ, McDermott DF. The NextImmune-Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade inMelanoma. Clin Ther. 2015 Mar 27. pii: S0149-2918(15)00088-0. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.018.[Epub ahead of print]-Rajan A, Gulley JL. Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558,ONO-4538) in patients with advanced non-small cell lungcancer. Transl Lung Cancer Res. 2014 Dec;3(6):403-5. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2014.09.02.TEMA DE PORTADA28"Otra estrategia en eltratamiento del cncer esla inhibicin de laangiognesis. Eltratamiento actual delcncer an presenta dosimportantes desafos asuperar: su falta deespecificidad y bajosndices teraputicos"30Los avances en el conocimiento cientfico hacen que podamosalbergar esperanzas en la creacin de una vacuna que pueda prevenirel Parkinson o, en menor medida, evitar su progresin. Hay doslneas de investigacin fundamentales. Por un lado se buscanbiomarcadores que sirvan para una deteccin precoz en laspoblaciones de riesgo y, del otro, crear frmacos y vacunas queprevengan, limiten o bloqueen el progreso de la enfermedad. JamesParkinson la describi por vez primera en 1817. Resalt dos de suscaractersticas ms determinantes: rigidez y temblores. Muchotiempo despus supimos que el origen de la enfermedad era laprdida de neuronas en la sustancia negra, que es la regin delcerebro donde se produce la dopamina. En todos los casos deParkinson se observaba lo que se denomin como Cuerpos de Lewy,sin conocer nada relativo a su naturaleza. TEXTO: PEDRO ALSINA / FOTOS: SCIENCEParkinson, priones yvacunasFue en 1997 cuando se supo gracias a un trabajorealizado en familias griegas e italianas de la existen-cia de una mutacin relacionada con el Parkinson. Laconsecuencia era la alteracin de la alfa-synuclena ,una protena que se encuentra en el cerebro. En tra-bajos posteriores se supo que esta protena era uncomponente fundamental de los Cuerpos de Lewy.Hay evidencias que sugieren que la causa puedeser un evento ocurrido entre 10 y 20 aos antes deque aparezcan los sntomas. Roger Barker, uno de losprincipales investigadores en el tema dice que "si pre-guntamos a un paciente de Parkinson si ha experi-mentado en el pasado prdidas del sentido del olfato,trastornos del sueo o alteraciones intestinales, larespuesta es afirmativa".En otros trabajos se recogieron muestras de indi-viduos fallecidos en diferentes estadios de la enferme-dad y de otros que estaban aparentemente sanosantes de morir. Se vio que los cuerpos de Lewy selocalizaban fundamentalmente en dos ubicaciones: elbulbo olfatorio y el ncleo dorsal del nervio vago,regin del tronco del encfalo de la que parten ner-vios al estmago y al intestino para regular sus movi-mientos.Asimismo, se percataron de que siempre que apa-recan cuerpos de Lewy en el ncleo dorsal, tambinse encontraban con ellos en el Sistema NerviosoEntrico. Pero adems, cuando este ncleo estabaafectado, tambin lo estaba el Sistema NerviosoEntrico, formado por las neuronas que tapizan elestmago y el intestino y que se han dado en llamar 'elsegundo cerebro'. Ser por esta razn que muchasemociones las situamos en el estmago? Tengo losnervios en la boca del estmago; siento mariposas en31el estmago; me produces dolor de estmago; se merevuelve el estmago, Michael Gershon, investigador de la Universidadde Columbia lo describe muy bien en su libro "Thesecond brain". El Sistema Nervioso Entrico albergams de 500 millones de neuronas que conforman unared que manda y recibe impulsos nerviosos y donde seencuentran los mismos neurotransmisores que en elcerebro. La enfermedad de Parkinson, en su lenta evolu-cin parece que sigue una ruta ascendente desde elintestino al tronco del encfalo, centros del movi-miento y finalmente la corteza cerebral. Esta sera laexplicacin a ese tiempo de 10-20 aos desde el iniciode la enfermedad y la aparicin de los sntomas.Barker y otros autores creen que ciertas "toxinas"son asimiladas en el tracto intestinal alcanzando eltorrente sanguneo y posteriormente, aunque muylentamente, alcanzar el Sistema Nervioso Central alo-jndose en el cerebro. Una vez all producen el daoen las neuronas dopaminrgicas.Esta sustancia podra ser una protena normal quehabiendo sufrido una "alteracin" en su forma de ple-garse, es capaz de inducir esta anomala a otras adya-centes. Estas protenas anormales son lo que conoce-mos como priones. Recordemos que los priones sonlos causantes de otras enfermedades neurodegenera-tivas como son las encefalopatas espongiformes(Scrapie, Kuru, mal de las vacas locas y Creutzfeld-Jacob).En un trabajo publicado en 2008 en el que se esta-ba probando como terapia experimental la implanta-cin de clulas embrionarias productoras de dopami-na en pacientes con Parkinson, una vez fallecidosstos, se encontr que las clulas embrionariasimplantadas tambin contenan Cuerpos de Lewy.Esto no era esperable dada la "juventud" de estasclulas. La explicacin ms probable era que la alfa-synuclena se hubiera extendido a stas mediante unmecanismo prinico.Miquel Vila, neurlogo jefe del Hospital Valld'Hebrn de Barcelona opina que la estructura de laalfa-synuclena tiene tres propiedades que la hacencandidata a ser calificada como prinica, pero quetodava no puede afirmarse con rotundidad: capaci-dad de saltar de clula a clula; puede cambiar la con-formacin de la alfa- synuclena sana y es capaz deiniciar y desarrollar por s sola la enfermedad.Respecto a esto ltimo dice Miquel Vila: "Lo que hici-mos fue extraer cuerpos de Lewy con alfa-synuclenade los cerebros de pacientes con prkinson ya falleci-dos. Despus los inyectamos en el cerebro de ratonesy de monos sanos y vimos que eran capaces de alterarla alfa-synuclena de los animales convirtindola enpatolgica. Adems, la enfermedad se propagaba porlas zonas cerebrales adyacentes, luego no se tratabade un ataque general, sino que se extenda progresiva-mente por criterios de vecindad".Algunos autores consideran este trabajo como laprueba de la teora prinica como origen delParkinson, pero el propio Miquel Vila prefiere sercauto: "Lo que nosotros demostramos es que la pro-tena es capaz de iniciar y desarrollar la enfermedad.Y aunque los datos apuntan a ello, no tenemos prue-bas definitivas de que acte al modo de un prion". El descubridor de los priones y receptor del Nobelde Medicina por su hallazgo, Stanley Prusiner, piensaque el prkinson y el alzhimer son enfermedadesprinicas. Piensa que la alfa-synuclena se comportacomo un prion. En un trabajo publicado en 2013muestra cmo la alfa-synuclena podra comportarsecomo un prion en una enfermedad parecida alParkinson, como es la atrofia sistmica mltiple.Va ms all afirmando que el alzhimer tambines una enfermedad prinica dado que tambin encon-tramos depsitos de protenas, en este caso la beta-amiloide.Independientemente de la naturaleza del agente,prinico o no, del punto concreto de inicio y del meca-nismo de transmisin, lo que est claro es que se abreun mundo de nuevas posibilidades en cuanto a trata-miento y prevencin. Los tratamientos actuales persi-guen aumentar los niveles de dopamina administran-do L-dopa o mejorar la sintomatologa colocando unelectrodo en el ncleo subtalmico.Se ha puesto en marcha un ensayo con una inmu-noterapia cuyo objetivo es frenar el progreso de laenfermedad. Habiendo demostrado en Fase I ser tole-rable y segura, su objetivo consiste en que al introdu-cir un anticuerpo contra la alfa-synuclena, la cual seacumula en forma de depsitos en las neuronas, sefrenara o se enlentecera el deterioro.Otras investigaciones van en busca de que sea elpropio cuerpo del enfermo el que genere anticuerposanti alfa-synuclena anormal. Los resultados son muy preliminares todava, peroel camino est trazado para conseguir una herramien-ta para curar o al menos frenar y otra para prevenir elParkinson.Nuevas evidencias van surgiendo, pero slo eltiempo y el esfuerzo investigador irn poniendo lascosas en su sitio. Recientes estudios sugieren que lamicrobiota intestinal puede jugar un papel en el deve-nir del Parkinson. Un equipo liderado por FilipScheperjans del Hospital Universitario de Helsinki,ha mostrado que existe una diferencia entre la micro-biota intestinal de los enfermos de Parkinson y la delos sujetos sanos, estando relacionadas con la grave-dad de los sntomas y con el fenotipo clnico de laenfermedad. "Tendremos que determinar si los cam-bios en el ecosistema bacteriano existan antes de laaparicin de los sntomas motores. Intentaremostambin establecer las bases de la relacin entre lamicrobiota intestinal y la enfermedad de Parkinson yel tipo de mecanismo que los conecta" explicaShiperjans.Quin hubiera dicho que el origen del Parkinsonestaba en el intestino? La evidencia es abrumadora.32 BIOTECH MAGAZINE SEPTIEMBRE/OCTUBRE 2010Stanley Prusiner piensaque el Prkinson y elAlzhimer sonenfermedades prinicasInformacin a medidaLa primera revista de Biotecnologa del mercadoDeseo suscribirme a BIOTECH Magazine por 30 / ao:Publicaciones Informticas MKM, S.L. le informa de que los datos de carcter personal que voluntariamente nos ha proporcionado, sern incorporados a nuestros respectivos ficheros, con la finalidad de prestarle satisfactoriamente nuestros servicios, informacion a cerca de otras publicaciones, promociones y otras informaciones comerciales que puedan ser de su intereses por cualquier via, incluido el correo electronico y/o medio equivalente. Al entregar sus datos CONSIENTE EXPRESAMENTE su tratamiento con dichas finalidades, asi omo la recepcin de comunicaciones por medios electrnicos. Puede ejercer sus derechos de acceso, rectificacion, cancelacin y opsicin, dirigindose con una fotocopia de su DNI, a lacancelacin y opsicin, dirigindose con una fotocopia de su DNI, a la Avda. Genreralsimo, 14, 2B 28660 Boadilla del Monte Madrid Espaa EMPRESA __________________________________CIF________________ NOMBRE ________________ APELLIDOS ___________________________ DIRECCIN _______________________________________ CP _________POBLACIN _____________PROVINCIA_____________________________TEL.________________ FAX ______________ E-MAIL_________________Publicaciones Informticas MKM, S.L.Avda. Generalsimo, 14, 2B28660 Boadilla del Monte MadridTlf. +34 91 632 38 27 fax. +34 91 633 25 64