CASO CLÍNICO - ?· CASO CLÍNICO Diagnóstico clínico y molecular de síndrome de Rett. A propósito…

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 8

    Artculo aceptado para su publicacin el 04/03/14.

    CASO CLNICO

    Diagnstico clnico y molecular de sndrome de Rett.A propsito de un caso

    Clinical and molecular diagnosis of Retts syndrome. A case report

    Drs.: Beatriz Luna Barrn*, Jos Liders Burgos Zuleta**, Gonzalo Taboada Lpez***, Ana Rada Tarifa****, Erika Lafuente lvarez****

    * MdicoGenetista.DocenteInvestigador.InstitutodeGentica.UniversidadMayordeSanAndrs.** MdicoImagenlogo.CajadeSaluddelaBancaPrivada.CentrodeImagenMdicaAvanzada***MdicoGenetista.DirectorInstitutodeGentica.UniversidadMayordeSanAndrs****BioqumicaGenetista.AsistenteInvestigacinI.InstitutodeGentica.UniversidadMayorSanAndrs. Correspondencia: Dra.BeatrizLunaBarrn.Correoelectrnico:blunab3@gmail.com Conflicto de intereses:losautoresexpresanqueelpresentetrabajonotieneconflictodeintereses.

    Rev Soc Bol Ped 2014; 53 (1): 8 - 11

    AbstractWe describe a case of two year old child referred to

    the service of Genetics with psychomotor retardation, severe neurological regression, microcephaly and stereo-typed behavior. The molecular study revealed the hetero-zygous state of a missense mutation in exon 4 of the gene responsible for this syndrome (sequencing analysis). The clinical features of the disease suggest a pattern of abnor-mal development of the cerebral cortex in late childhood related to the dysfunction of the MECP2 protein. Its a major genetic cause of autism and should be considered in cases of progressive loss of acquired skills.

    Key words:Rev Soc Bol Ped 2014; 53 (1): 8-11: Retts Syndro-

    me, mutation, autism.

    ResumenDescribimos el caso de una nia de 2 aos de edad, re-

    ferida al servicio de gentica con retraso del desarrollo psi-comotor, regresin neurolgica importante, microcefalia y conducta estereotipada. El estudio molecular realizado revel el estado heterocigoto de una mutacin de sentido errneo en el exn 4 del gen responsable de este sndrome (anlisis mediante secuenciacin). Las caractersticas cl-nicas de esta enfermedad sugieren un patrn de desarrollo anormal de la corteza cerebral en la infancia tarda relacio-nada con la disfuncin de la protena MECP2. Es una im-portante causa gentica de autismo y debe ser considerada en casos de prdida progresiva de habilidades adquiridas.

    Palabras clave:Rev Soc Bol Ped 2014; 53 (1): 8-11: Sndrome de

    Rett, mutacin, autismo.

    IntroduccinEl sndrome de Rett (SR) es una enfermedad del neurodesarrollo, con regresin de habilidades de las reas del lenguaje y motoras. Se presenta en 1 de cada 8300 a 15000 mujeres1. Es una de las causas genticas del Trastorno del Espectro Autista. El gen implicado es MECP2 (80% de los casos de la forma clsica) localizado en el cromosoma X regin q28, este gen codifica para la protena methil-CpG-bin-

    ding protein 21,2. El 99% de los casos son mutacio-nes de novo (casos nicos en la familia). Afecta casi exclusivamente al sexo femenino, las mujeres heterocigotas para la mutacin padecen el sndrome demostrando el carcter dominante de la enferme-dad (ligada al X dominante)3. Sin embargo, tambin se ha descrito en el sexo masculino cuando se asocia a mosaicismo o alteraciones gonosmicas (tipo sn-drome de Klinefelter)1,3,4.

  • 99DIAGNSTICO CLNICO Y MOLECULAR DE SNDROME DE RETT. A PROPSITO DE... / Luna B. y Col.

    Caso clnicoSe trata de una paciente de sexo femenino, produc-to de segunda gestacin, padres no consanguneos. Caso nico en la familia. Sin datos de exposicin a teratgenos durante la gestacin, ni factores ad-versos en perodo prenatal, perinatal ni postnatal. Naci a las 40 semanas de gestacin, parto eutci-co, sin complicaciones, peso al nacimiento: 3500 g (p50), talla 51 cm (p50), permetro ceflico 34 cm (p50). Apgar 9/10. Desarrollo psicomotor normal acorde a la edad hasta los 8 meses (pronunciaba mo-noslabos, habilidades motoras con las manos como agarrar la cuchara, sealar objetos, etc,).

    Sin embargo, a partir de los 9 a 12 meses los pa-dres observaron irritabilidad continua, retraso del desarrollo psicomotor (no gateaba, no caminaba, pronunciaba pocas palabras), prdida de habilida-des con las manos (ya no tomaba objetos con las manos), comenz a presentar movimientos este-reotipados con las manos y bruxismo continuo. El motivo de referencia a la especialidad de Genti-ca fue trastorno del espectro autista. A los 2 aos la paciente contino con la prdida de habilidades adquiridas, retraso psicomotor marcado, bruxismo, llamaban la atencin los movimientos continuos con las manos (frote de manos), episodios de llanto inconsolable. A la exploracin fsica permetro cef-lico 38 cm (T p. Thr 158 Met en el exn 4 del gen estudiado responsable del SR, confirmando dicho diagnstico. Ver figura # 1.

    Se procedi a dar asesoramiento gentico a ambos padres, explicando la causa gentica, el modo de herencia ligado al X dominante y la posibilidad de

    Figura # 1. Electroferograma que muestra la presencia de heterocigosis de la mutacin c.473C>T p.Thr158Met en el exn 4 del gen MECP2. (Fuente Laboratorios CAGT-CDG)

  • 10

    evitar complicaciones secundarias al diagnstico (tratamiento sintomtico adecuado, as como una terapia educacional adaptada), con anticonvulsivan-tes, manejo nutricional y terapia de rehabilitacin.

    DiscusinEsta enfermedad, presenta un amplio espectro de manifestaciones clnicas (Cuadro # 1), tales como alteracin del desarrollo con retraso del mismo y prdida progresiva de habilidades adquiridas, movimientos estereotipados (sobre todo en las manos), microcefalia, crisis convulsivas y retraso

    mental5-6. Adems se han descrito 4 estados clni-cos (Cuadro # 2).

    Adems del sndrome de Rett clsico, la literatura reporta otras variantes: como la variante con crisis de presentacin temprana, la variante Zapella, la va-riante congnita y la de regresin tarda2. En estos casos los genes implicados son CDKL5 y FOXG3,4.

    El SR se describe como la segunda causa de retraso mental en el sexo femenino, precedido en frecuen-cia por el sndrome de Down y en una causa im-portante de TAE1 de tipo complejo, por lo que ste diagnstico debe ser considerado en casos de sexo

    Cuadro # 1. Criterios diagnsticos para Sndrome de Rett1

    CRITERIOS NECESARIOS CRITERIOS DE SOPORTE CRITERIOS DE EXCLUSIN

    Desarrolloprenatalypostnatalaparentementenormal

    Convulsiones Visceromegaliaspropiasdelasenfermedadesdedepsito

    Prdidadehabilidadesadquiridas(lenguajeymotoras)

    EEGanormal Evidenciadefactoresadversosenperiodoprenatal,perinatalopostnatal

    Circunferenciaceflicanormalalnacimientoconposteriordesaceleracindesucrecimiento(microcefalia)

    Alteracionesrespiratoriastipohiperventilacin

    Alteracionesneurolgicassecundariasainfeccionesgravesotraumatismoscraneoenceflicos.

    Retrasopsicomotormarcado Escoliosis Alteracionesmetablicas

    Prdidadehabilidadesconlasmanos Retrasodecrecimiento Trastornosneurolgicosprogresivos

    Movimientosestereotipadosenmanos Piesfros Retinopatia,atrofiapticaocataratas

    Alejamientosocial Tonomuscularalteradoconprdidademasamuscular

    Autismo Bruxismo

    Apraxia,dispraxiadelamarcha(troncal) Llantoorisasinapropiadas

    Cuadro # 2. Estados Clnicos del Sndrome de Rett1,3

    Estadio I. Estancamiento

    tempranoEstadio II. Regresin rpida del

    desarrolloEstadio III. Periodo pseudoestacionario

    Estadio IV. Perodo de deterioro tardio.

    Iniciaentrelos6a18meses,duraentresemanasameses,consisteenretrasoeneldesarrollo(posturaltemprano),patrndedesarrollodisociado.

    Iniciaentreel1eraoalos4aos,duraentresemanasameses,consisteenprdidadehabilidadesadquiridas(juegoactivo,movimientofino,palabras),retrasopsicomotormarcador,mantieneelcontactovisual(espordico),alteracionesrespiratorias,convulsiones(15%deloscasos).Tambinllamadoperodopseudotxico.

    Duraentreaosadecenios,consisteenapraxiaodispraxiademanos,mantienecontactovisual,marchaatxica.

    Duracindedecenios,cesedecapacidaddedeambulacincondependenciacompletadesilladeruedas,discapacidadgrave(prdidademasamuscular,deformacindeextremidadesdistales).

    DIAGNSTICO CLNICO Y MOLECULAR DE SNDROME DE RETT. A PROPSITO DE... / Luna B. y Col.

  • 11

    femenino con retraso psicomotor, regresin neuro-lgica y autismo.

    Su heterogeneidad fenotpica se relaciona con la in-activacin al azar del cromosoma X2-11.

    Las caractersticas clnicas de esta enfermedad su-gieren un patrn de desarrollo anormal de la corteza cerebral en la infancia tarda4,5 relacionadas con la disfuncin de la protena MECP2, Esta protena es una molcula de unin al RNA (cido ribonucli-co) relacionada con el splicing alternativo (corte y empalme de RNA mensajero) en el cerebro1,4. Su expresin muestra niveles elevados durante la ma-duracin neuronal, se requiere su presencia para la modulacin de la sinapsis dendrtica1,3 y es impor-tante para la funcin de otros genes.

    La patologa molecular explica porque un cambio gentico determinado da por resultado un fenotipo clnico en particular, como en el caso de la paciente. En el SR existe heterogeneidad allica (capacidad de un gen de causar el mismo fenotipo por distintas mutaciones)5, es decir, en el gen MECP2 se han des-crito aproximadamente 20 mutaciones diferentes en pacientes con SR. As mismo, tiene heterogeneidad de locus al existir variantes en otros genes involu-crados.

    La mayora de las mutaciones encontradas en el gen MECP2 corresponden a alteraciones en la secuencia (80%)1,4, el 8% corresponde a una delecin (prdida de material) o duplicacin (ganancia de material) de un segmento del gen5. La mutacin encontrada en la paciente fue una alteracin en la secuencia: c.473C>T p. Thr 158 Met correspondiente a una mutacin de sentido errneo7, que consisten en una sustitucin en la cadena de DNA de la paciente en el nucletido 473 de citocina (normal) por Ti-mina (anormal) lo que corresponde en la protena final (MECP2) a un cambio del