ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL el ensayo ... Reportado como sangrado prolongado despus de la eliminacin de drenaje postoperativo en el ... la hemostasis durante todo este periodo y

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    15-Feb-2018

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<ul><li><p>1 </p><p> ANEXO I </p><p> RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO </p></li><li><p>2 </p><p>1. DENOMINACIN DEL MEDICAMENTO ADVATE 250 UI polvo y disolvente para solucin para inyeccin. 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Octocog alfa (Factor VIII humano de coagulacin recombinante producido por tecnologa de ADN recombinante en clulas de ovario de hmster chino) 250 UI/vial. Octocog alfa 250 UI en 5 ml despus de la reconstitucin. La concentracin despus de la reconstitucin es de 50 UI/ml. La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromognico frente a un estndar interno que se referencia frente al sexto estndar de la OMS. La actividad especfica es aproximadamente 4.000 10.000 UI/mg/protena. Preparado sin la adicin de ninguna protena de origen humano o animal en el proceso del cultivo celular, purificacin o formulacin final. Para excipientes, ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA Polvo y disolvente para solucin inyectable. El producto se presenta como un polvo liofilizado o solido o desmenuzable de color blanco a blanquecino. 4. DATOS CLNICOS 4.1 Indicaciones teraputicas Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congnita del factor VIII) ver seccin 4.2. ADVATE no contiene factor von Willebrand en cantidades farmacologicamente efectivas y por lo tanto no est indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand. 4.2 Posologa y mtodo de administracin El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisin de un medico con experiencia en el control de la hemofilia. Posologa La dosis y duracin de la terapia de sustitucin depende de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localizacin y extensin de la hemorragia y del estado clnico del paciente. La dosis de factor VIII administrada se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se relacionan con el estndar de la OMS para productos de factor VIII. La actividad de factor VIII en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en UI (referidas al Estndar Internacional de factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal. El clculo de la dosis de factor VIII requerida se basa en el hallazgo emprico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal incrementa la actividad de factor VIII del plasma en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la siguiente formula: </p></li><li><p>3 </p><p> Unidades requeridas (UI) = peso corporal (kg) x aumento de factor VIII deseado (%) x 0.5. En el caso de los episodios hemorrgicos siguientes, la actividad de factor VIII no debe dejarse caer por debajo del nivel de actividad plasmtica dada (en % del normal o UI/dl) en el periodo correspondiente. En ciruga y en los episodios hemorrgicos, puede utilizarse la siguiente tabla como gua de dosificacin: Grado de hemorragia / Tipo de proceso quirrgico </p><p>Nivel de Factor VIII requerido (% o UI/dl) </p><p>Frecuencia de dosis (horas) / Duracin de la terapia (das) </p><p>Hemorragia Hemartrosis incipiente o hemorragia muscular u oral. Hemartrosis ms extensa, hemorragia muscular o hematoma. Hemorragia con riesgo vital. </p><p> 20 40 30 60 60 - 100 </p><p> Repetir la perfusin cada 12 a 24 horas al menos 1 da hasta que el episodio hemorrgico segn indique el dolor se resuelva o se logre la curacin. Repetir la perfusin cada 12-24 horas durante 3-4 das o mas, hasta que cese el dolor y la incapacidad aguda. Repetir la perfusin cada 8 a 24 horas hasta superar el peligro. </p><p>Ciruga Menor Incluyendo extraccin dental. Mayor </p><p> 30 60 80 100 (pre- y post operacin) </p><p> Cada 24 horas, al menos 1 da, hasta la curacin. Repetir la perfusin cada 8-24 horas hasta la adecuada curacin de la herida, y luego al menos otros 7 das de terapia para mantener una actividad de F.VIII del 30% al 60% (UI/dl). </p><p> La cantidad y frecuencia de administracin se debe adaptar a la respuesta clnica en cada caso individual. Bajo ciertas circunstancias (Ej.: presencia de una respuesta baja del inhibidor) pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas utilizando la frmula. Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor VIII como gua de la dosis a administrar y la frecuencia de infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de ciruga mayor es indispensable una exacta monitorizacin de la terapia por medio del ensayo de actividad del factor VIII en plasma. La respuesta al factor VIII puede variar en cada pacientes en particular, alcanzando diferentes niveles de recuperacin in vivo y mostrando diferentes vidas medias. Para la profilaxis de larga duracin frente a hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis normales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal a intervalos de 2 a 3 das. En algunos casos, especialmente en los pacientes ms jvenes, pueden requerirse intervalos de dosificacin ms cortos o dosis mayores. Actualmente no hay datos suficientes en nios menores de 6 aos para recomendar el uso de ADVATE. No hay experiencia con ADVATE en pacientes previamente no tratados. Pacientes con inhibidores </p></li><li><p>4 </p><p>Los pacientes deben monitorizarse frente al desarrollo de inhibidores al factor VIII, si no se logran los niveles plasmticos de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada. En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia de factor VIII puede no ser efectiva y deberan considerarse otras opciones teraputicas. Estas terapias deben ser dirigidas por mdicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver tambin seccin 4.4. Mtodo de administracin Preparar el producto para perfusin segn se describe en la seccin 6.6. ADVATE se debe administrar por va intravenosa. La velocidad de administracin se debe determinar, asegurando el confort del paciente hasta un mximo de 10 ml/min. 4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo a alguno de los excipientes a las protenas de ratn o hmster. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Como con cualquier otro producto para administracin intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alrgico. El producto contiene trazas de protenas de ratn y de hmster. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de tipo inmediato de hipersensibilidad incluyendo urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensin (ej: mareos o sncope), conmocin y distrs respiratorio agudo (ej: opresin del pecho, jadeos). Si estos sntomas tienen lugar se les debe recomendar que dejen inmediatamente de utilizar el producto y se pongan en contacto con su medico. En caso de shock anafilctico, se debe seguir para su tratamiento las pautas mdicas actuales (ver seccin 4.8). La formacin de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII es una complicacin conocida en el control de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgG dirigidas frente a la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma empleando el ensayo modificado Bethesda. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con el grado de exposicin al factor VIII, siendo el riesgo mayor los primeros 20 das de exposicin, y a otros factores ambientales y genticos. Raramente se desarrollan inhibidores despus de los 100 primeros das de exposicin. En los pacientes tratados con ADVATE se debe monitorizar cuidadosamente el desarrollo de inhibidores por medio de observaciones clnicas apropiadas y ensayos de laboratorio. Ver tambin 4.8. En beneficio de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre ADVATE se deje constancia del nombre del medicamento y nmero de lote administrado. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin. No se conocen interacciones de ADVATE con otros medicamentos. 4.6 Embarazo y lactancia Dados los raros casos de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia del uso de ADVATE durante el embarazo. No se han realizado estudios de reproduccin en animales con ADVATE. Por lo tanto, el beneficio del uso de ADVATE durante el embarazo debe ser valorado frente al riesgo para la madre y el bebe y slo debe utilizarse si est claramente indicado. </p></li><li><p>5 </p><p> Basndose en la falta de experiencia sobre el uso de ADVATE durante la lactancia, se debera interrumpir la toma por lactancia materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar mquinas No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar mquinas. 4.8 Reacciones adversas Se les debera informar a los pacientes de las reacciones de hipersensibilidad iniciales, que pueden incluir urticaria, prurito, urticaria generalizada, angioedema, hipotensin (ej: mareos y sncope), conmocin y distres respiratorio agudo (ej: opresin del pecho, jadeos) Se debe recomendar a los pacientes que contacten con su mdico si aparecen estos sntomas (ver seccin 4.4.). Durante los estudios clnicos con ADVATE, se reportaron un total de 27 reacciones adversas no graves (RAD). Las RAD ms frecuentemente reportadas fueron disgeusia, dolor de cabeza y mareos (3 casos) y sofoco (2 casos). Todos los otros RADs reportados se produjeron una nica vez. La siguiente tabla indica la frecuencia de las reacciones adversas no graves: Base de datos de clasificacin de rganos del sistema MedDRA </p><p>Trminos preferidos del sistema Medra </p><p>N de sucesos </p><p>Porcentaje de reacciones adversas a) </p><p>Frecuencia del porcentaje de reacciones adversas a) </p><p>INFECCIONES E INFESTACIONES Infeccin relacionada con cateter. </p><p>1 0,7% Nada frecuentes </p><p>TRANSTORNOS DE LA SANGRE Y DEL SISTEMA LINFTICO </p><p>Tendencia a hemorragias </p><p>1 0,7% Nada frecuentes </p><p>Disgeusia 3 2,0% Frecuente Dolor de cabeza 3 2,0% Frecuentes </p><p>TRANSTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO </p><p>Mareos 3 2,0% Frecuentes TRANSTORNOS CARDACOS Dispnoea 1 0,7% Nada frecuentes </p><p>Soflama 2 1,4% Frecuentes TRANSTORNOS VASCULARES Hematoma 1 0,7% Nada frecuentes Diarrea 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS </p><p>GASTROINTESTINALES Nauseas 1 0,7% Nada frecuentes Incremento de la sudoracin </p><p>1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTNEO </p><p>Prurito 1 0,7% Nada frecuentes TRANSTORNOS MUSCULOESQUELTICOS Y DEL TEJIDO CONJUCTIVO </p><p>Tumefaccin de la articulacin </p><p>1 0,7% Nada frecuentes </p><p>Edema del miembro inferior </p><p>1 0,7% Nada frecuentes </p><p>Dolor en el abdomen superior </p><p>1 0,7% Nada frecuentes </p><p>Dolor torcico 1 0,7% Nada frecuentes Rigor 1 0,7% Nada frecuentes </p><p>TRANSTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIN </p><p>Pirexia 1 0,7% Nada frecuentes Disminucin de los hematocrito </p><p>1 0,7% Nada frecuentes EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS </p><p>Disminucin del Factor VIII de coagulacin </p><p>1 0,7% Nada frecuentes </p><p> a) La frecuencia se ha evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (&gt;10%), frecuentes (&lt; 10% - </p><p>&gt;1%), nada frecuentes (&lt; 1% - &gt; 1), escasas (1 - &gt;1/10000) y muy escasas (&lt; 1/10000). b) Reportado como sangrado prolongado despus de la eliminacin de drenaje postoperativo en el informe </p><p>de reporte de casos. </p></li><li><p>6 </p><p>c) El descenso inesperado de los niveles de factor de coagulacin VIII que se produjo en un paciente durante la perfusin continua de ADVATE despus de ciruga (das de postoperacin 10-14). Se mantuvo la hemostasis durante todo este periodo y tanto los niveles de Factor VIII como los niveles de purificacin volvieron a los niveles postoperatorios adecuados en el da 15. Los ensayos de inhibidores de Factor VIII realizados tras la finalizacin de la perfusin continua y la terminacin del estudio fueron negativos. </p><p>En pacientes que desarrollan anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor VIII, esta condicin se manifestar con una respuesta clnica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. Durante los ensayos clnicos con ADVATE en 114 pacientes previamente tratados, se observ un inhibidor de baja respuesta (2,4 UB en el ensayo modificado Bethesda) despus de 26 das de exposicin. Los ensayos de inhibidores realizados como seguimiento en este paciente despus de su salida del estudio fueron negativos. Ningn otro paciente desarroll formacin de inhibidores al factor VIII. No existen datos en pacientes no tratados previamente. Se observ un caso de tendencia creciente significativa a los anticuerpos de hmster y tres casos para IgG murina en los 106 pacientes tratados. Ninguno de estos pacientes desarroll una respuesta alrgica o de hipersensibilidad. 4.9 Sobredosis No se han comunicado sntomas de sobredosis con factor VIII humano de coagulacin recombinante. 5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS 5.1 Propiedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: antihemorrgicos: factor VIII de coagulacin. Cdigo ATC: B02BD02. El complejo del factor VIII /factor von Willebrand consiste en dos molculas (factor VIII y factor von Willebrand) con dos funciones fisiolgicas diferentes. ADVATE contiene factor VIII de coagulacin recombinante, una glicoprotena que es una secuencia de aminocidos comparable al factor VIII humano, y modificaciones post-translacionales que son similares a los de la molcula derivada del plasma. ADVATE es una glicoproteina consistente en 2332 aminocidos con un peso molecular aproximado de 280 kD. Cuando se perfunde en un paciente hemoflico, el factor VIII se enlaza al factor von Willebrand en la circulacin del paciente. El factor VIII activado acta como un cofactor para el factor IX activado, acelerando la conversin del factor X a factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibringeno en fibrina y se forma el cogulo. La hemofilia A es una alteracin hereditaria de la coagulacin sangunea ligada al sexo y que es debido a la disminucin de los niveles de factor VIII que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, msculos u rganos internos, bien de forma espontnea o bien como resultado de un trauma accidental o quirrgico. Mediante terapia de sustitucin, los niveles plasmticos de factor VIII aumentan, consiguiendo una correccin temporal de la deficiencia de factor y una correccin de las tendencias hemorrgicas. 5.2 Propiedades farmacocinticas Todos los estudios farmacocinticos con ADVATE se realizaron en pacientes con hemofilia A severa o moderadamente severa (lnea base de Factor VIII &lt; 2%). El anlisis de las muestras de plasma se realizaron en un laboratorio central utilizando el ensayo de coagulacin por una etapa. Los parmetros </p></li><li><p>7 </p><p>farmacocinticos obtenidos a partir de un estudio cruzado de ADVATE en 101 pacientes previamente tratados de 10 aos o mayores se indican en la tabla siguiente: </p><p>Resumen de los parmetros farmacocinticos de ADVATE en 101 pacientes con hemofilia A severa Parmetro PK Media Desviacin estndar Mediana Rango intercuartil rea bajo la curva (UIh/dl) 1639* 678 1618 715 Vida media 11,8 3,1 11,1 2,8 Recuperacin ajustada (UI/dl/UI/kg) 2,38* 0,50 2,43 0,65 Cmx (UI/dl) 120* 26 119 37 Aclaramien...</p></li></ul>